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这篇综述聚焦趋化因子受体 CXCR4 在癌症治疗中的应用。CXCR4 在多种癌症中高表达，与肿瘤进展、转移相关。文中介绍了针对 CXCR4 的各类治疗手段，包括小分子抑制剂、抗体等，还探讨了其在诊断和药物递送方面的应用，为癌症治疗提供新思路。
趋化因子受体 CXCR4 的生理与病理作用
趋化因子受体 CXCR4（C-X-C chemokine receptor type 4），又称 CD184，是一种膜蛋白，属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）。它广泛表达于多种组织和器官，在生理过程中，主要通过与天然配体基质细胞衍生因子 1（SDF-1 或 CXCL12）结合，激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）、磷脂酶 C（PLC）、Janus 激酶 / 信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游信号通路，参与细胞内钙动员、细胞黏附、迁移、干细胞归巢和免疫反应等过程 。比如在免疫系统中，它助力免疫细胞向感染和炎症部位迁移；在造血过程中，帮助造血干细胞留在骨髓微环境中，为血液细胞的持续供应提供保障。
然而，CXCR4 信号失调与多种疾病相关。在自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，以及慢性炎症性疾病如骨关节炎中，都能发现 CXCR4 的异常。尤其在癌症领域，CXCR4 扮演着极为关键的角色。超过 20 种人类恶性肿瘤中都存在 CXCR4 的过表达，像常见的肺癌、乳腺癌、胰腺癌等，其过表达通常与肿瘤的侵袭性、远处转移以及患者预后不良紧密相连。研究发现，CXCR4 过表达的细胞具有癌症干细胞（CSCs）的特性，具备自我更新和启动肿瘤生长的能力，这使得肿瘤细胞增殖加快、对传统治疗产生抗性，还能促进肿瘤的侵袭和转移。
针对 CXCR4 的配体研发
近几十年来，科研人员开发出了种类丰富的 CXCR4 特异性配体，涵盖受体激动剂和拮抗剂，它们在癌症治疗和靶向药物递送方面展现出独特潜力。
CXCR4 激动剂，如天然配体 SDF-1α，在细胞迁移、组织修复和造血干细胞归巢等生理过程中发挥着不可或缺的作用。合成激动剂 CTCE-0214 是 SDF-1α 肽的改良版本，其生物利用度和激活 CXCR4 的特异性都有所提高，在促进组织修复和细胞迁移方面可能比天然配体更具优势。Pepducin 类的 ATI-2341 作为一种变构激动剂，能调节 G 蛋白和 β -arrestins 之间的信号传导，产生独特的治疗效果。不过，由于 CXCR4 激活后在不同细胞和组织中会引发复杂且难以预测的反应，这些激动剂的临床应用相对较少。
相比之下，CXCR4 拮抗剂在临床研究中更为广泛。源自马蹄蟹蛋白的 T22 肽是其中的典型代表，它呈反平行 β - 折叠结构，由两个二硫键稳定，在抗转移、抗菌和抗 HIV 方面都有一定的效果。基于 T22 肽进行改造的 TW70、T134、T140 等肽，在结合亲和力、拮抗活性以及抗 HIV 效果等方面不断优化，部分 T140 衍生肽在癌症治疗领域展现出巨大潜力，如 Motixafortide（TN14003、BTK140 或 BL-8040）已在多种 CXCR4 过表达肿瘤的临床前和临床试验中进行评估。
在小分子拮抗剂中，AMD3100（Plerixafor）应用最为广泛，它是一种双环胺衍生物，已获 FDA 批准用于干细胞动员，还可作为化疗增敏剂，增强癌症细胞对化疗药物的敏感性。此外，还有多种小分子拮抗剂处于研发或临床研究阶段，如 Mavorixafor（X4P-001、AMD070）、Burixafor（GPC-100、TG-0054）等，它们在治疗癌症和其他疾病方面也展现出一定的前景。
单克隆抗体方面，Ulocuplumab（BMS-936564、MDX-1338）、PF-06747143、LY2624587、F50067（Hz515H7）等针对 CXCR4 的单克隆抗体已在癌症治疗中进行研究，通过阻断 CXCR4/CXCL12 轴，诱导癌细胞凋亡，但部分临床试验因各种原因终止。同时，像 ALX-0651 这样的双位点纳米抗体也在探索中。
此外，一些天然产物如 Penicillixanthone A、Saikosaponin A，以及新兴的适体 NOX-A12 和脂质 BAT-1 等，也被发现可作为 CXCR4 拮抗剂，为癌症治疗提供了更多的选择。
CXCR4 在癌症诊断与治疗中的应用
CXCR4 作为癌症诊断和疗效监测的分子标记
CXCR4 在多种癌症中的过表达，使其成为极具吸引力的癌症诊断、疗效评估和患者分层的分子靶点。分子放射性成像技术，如正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT），通过使用靶向放射性标记示踪剂来追踪 CXCR4 的表达。Pentixafor（CPCR4-2）是一种针对 CXCR4 的靶向剂，用镓 - 68 同位素（68Ga -Pentixafor）标记后，在血液系统癌症的 PET 成像诊断中取得了突破，它对 CXCR4 阳性肿瘤具有高选择性，肝脏积累少，成像对比度高，已在多种血液系统恶性肿瘤中进行评估，其中在多发性骨髓瘤中的临床研究最为广泛。不过，它在实体瘤中的应用相对有限。此外，还有多种基于 CXCR4 靶向肽的示踪剂，以及一些小分子放射性配体也在研发和评估中，以期望实现更精准的癌症诊断和疗效监测。
除了放射性成像，荧光技术也逐渐应用于 CXCR4 靶向诊断。例如，用 sulfo-Cy5 标记的 Pentixafor 示踪剂（MK007）可用于 CXCR4 靶向荧光内镜检查，检测巴雷特食管小鼠模型中的发育异常病变；Balixafortide（POL6326）与荧光探针结合，能够特异性检测乳腺癌转移的前哨淋巴结。
CXCR4 作为癌症治疗的分子靶点
由于 CXCR4 在肿瘤生长、转移和塑造肿瘤微环境等方面的重要作用，它成为了癌症治疗的重要靶点。阻断 CXCR4 可以破坏肿瘤细胞的迁移、侵袭和归巢过程，降低肿瘤对化疗的抗性，增强免疫治疗效果。
在小分子拮抗剂治疗方面，AMD3100 已被 FDA 批准用于动员造血干细胞（HSPCs），还可作为化疗增敏剂，与多种化疗药物联合用于治疗血液系统恶性肿瘤，并且正在探索其在实体瘤治疗中的应用，如与免疫检查点抑制剂联合治疗转移性胰腺癌。Mavorixafor 是一种口服生物可利用的 CXCR4 拮抗剂，能增强CD8+细胞浸润，减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，已在多种癌症的临床试验中进行评估，并且已获 FDA 批准用于治疗 WHIM 综合征。Burixafor 可动员造血干细胞，在与 β - 肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔和 G - CSF 联合使用时，能更有效地动员造血干细胞，目前正在进行相关的临床试验。GMI-1359 是 CXCR4 和 E - selectin 的双重抑制剂，在白血病和多发性骨髓瘤的治疗中展现出一定的潜力，能够促进白血病细胞向外周血的动员，延长患者生存期，还具有抗转移活性。
肽类拮抗剂中，Motixafortide 已获 FDA 批准与 G - CSF 联合用于多发性骨髓瘤患者的 HSPCs 动员和自体移植，同时也在探索其与其他药物联合治疗复发 / 难治性急性髓系白血病（AML）、转移性胰腺癌等多种癌症的可能性。LY2510924 在实体瘤和血液系统癌症的临床试验中进行了研究，在血液系统癌症中，它作为单药或与化疗联合使用时，展现出抗白血病活性，但在实体瘤治疗中效果有待进一步提高。Balixafortide 在 HER2 阴性转移性乳腺癌的治疗中进行了评估，虽然与艾日布林联合使用未增强疗效，但它能够诱导 HSPCs 动员，并且在前列腺癌骨转移的小鼠模型中增强了多西他赛的抗肿瘤活性。CTCE-9908（PTX-9908）是一种 CXCL12 类似物，可阻断 CXCR4/CXCL12 轴，在多种癌症的临床前模型中显示出抑制肿瘤生长和转移的效果，目前正在进行治疗肝癌的临床试验。
单克隆抗体治疗方面，Ulocuplumab 在血液系统癌症的临床前研究中显示出抗肿瘤效果，与来那度胺和硼替佐米联合使用时，在复发 / 难治性多发性骨髓瘤患者中具有较高的缓解率，但在与阿糖胞苷联合治疗 AML 患者时，因招募缓慢和业务目标改变而终止试验。LY2624587 可促进血液系统恶性肿瘤细胞凋亡，但在 HSCs 动员方面较弱。PF-06747143 在多种血液系统癌症的临床前模型中具有较强的抗肿瘤活性，并且具有抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）双重效应机制，但相关临床试验因战略业务优先级问题而终止。F50067（Hz515H7）也在 AML 和多发性骨髓瘤的临床前研究中显示出抗肿瘤活性，但因血液学毒性终止了相关临床试验。
此外，调节 CXCR4 表达的微小 RNA（miRNA）也在癌症治疗中展现出潜力，如 miR-146、miR-193-5p 等，但由于寡核苷酸在血液中的降解和脱靶毒性等问题，其临床应用受到限制，目前研究主要集中在开发合适的纳米载体或先进的递送系统来解决这些问题。
靶向 CXCR4 的药物递送系统
为了提高癌症治疗效果，减少传统化疗的副作用，靶向 CXCR4 的药物递送系统成为研究热点。目前虽尚无 FDA 批准的相关产品，但多种基于脂质、聚合物、无机材料、抗体和蛋白质的纳米载体正在研发中。
CXCR4 靶向脂质纳米颗粒方面，多种脂质体通过表面修饰 CXCR4 特异性肽激动剂或拮抗剂，实现了向 CXCR4 阳性癌细胞选择性递送抗肿瘤分子。例如，用 SDF1α 修饰的 pH 敏感纳米脂质体可将海洋来源的药物 Yessotoxin 递送至前列腺癌和乳腺癌细胞；用 CXCR4 拮抗剂环肽 R 修饰的脂质体，可降低多柔比星的有效剂量，并减少黑色素瘤小鼠模型中的肺转移。此外，还有多种脂质纳米颗粒递送系统在临床前研究中展现出良好的效果。
在 CXCR4 靶向聚合物纳米颗粒领域，聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）（PLGA）衍生的载体研究最为广泛。用 CXCR4 拮抗剂 LFC131 五肽修饰的 PLGA 纳米颗粒，可将多柔比星、表柔比星等药物靶向递送至乳腺癌、肺癌和肝癌细胞。此外，还有多种聚合物纳米颗粒通过共递送不同药物，实现了协同治疗效果，并且部分研究将治疗性 RNA 或放射性核素与聚合物纳米颗粒结合，拓展了治疗手段。
CXCR4 靶向无机纳米颗粒的研究相对较少。例如，用 CXCR4 特异性 T22 类似物肽修饰的载多柔比星介孔二氧化硅纳米颗粒，可选择性地将药物递送至 CXCR4 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤细胞；结合 CXCR4 特异性 E5 肽和透明质酸的普鲁士蓝纳米颗粒，可抑制 AML 异种移植模型中的白血病细胞增殖和转移。
CXCR4 靶向抗体药物偶联物（ADCs）方面，通过将 CXCR4 特异性抗体与抗肿瘤分子偶联，实现了对癌细胞的靶向杀伤。例如，将 CXCR4 特异性 IgG 与微管抑制剂 Auristatin 偶联的 ADC，可选择性消除 CXCR4 过表达的转移性细胞；将抗 CXCR4 抗体与金纳米颗粒、磁性纳米颗粒、量子点等结合，分别实现了肿瘤选择性放疗、磁热疗和精准药物递送等功能。
CXCR4 靶向蛋白纳米颗粒方面，病毒模拟纳米颗粒通过展示 CXCR4 靶向肽配体 T22，实现了对癌细胞的选择性靶向，并且可与多种抗肿瘤药物偶联，诱导癌细胞凋亡。此外，还开发了多种基于蛋白质的纳米载体，如用 T22 肽修饰的多价纳米蛋白，可携带促凋亡蛋白、毒素等，直接在癌细胞内发挥生物学作用，激活免疫系统，实现肿瘤选择性杀伤。
结论与展望
CXCR4 作为癌症治疗的重要分子靶点，因其在多种肿瘤中的过表达以及与不良预后和癌症干细胞表型的紧密联系，受到了广泛关注。过去几十年，针对 CXCR4 的治疗策略取得了显著进展，众多靶向 CXCR4 的药物和递送系统在临床前和临床试验中进行了评估，部分已展现出良好的治疗效果。然而，目前 CXCR4 靶向治疗仍面临一些挑战，如小分子抑制剂和抗体在临床试验中存在活性有限和毒性较高的问题，限制了它们的临床转化。
未来，精准癌症治疗需要更有效的分子标记来区分肿瘤细胞和健康细胞。靶向药物递送系统有望通过提高药物在肿瘤组织中的选择性摄取，增强治疗效果，减少全身副作用。开发双特异性或多特异性药物，同时靶向多个标记，如 CXCR4 和其他癌症干细胞标记，可能是应对癌症干细胞可塑性的有效策略。此外，开展针对高 CXCR4 表达患者的篮子临床试验，结合精准的诊断工具，如放射性示踪剂，将有助于加速 CXCR4 靶向治疗的临床应用，最终提高癌症患者的治疗效果和生存率。
