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为解决雌激素受体（ER）阳性乳腺癌（BC）早期检测难题，研究人员开展了对 ER 阳性 BC 患者低密度脂蛋白（LDL）的蛋白质组和脂质组分析研究。结果发现 BC 相关 LDL 的蛋白和脂质组成独特，可作早期生物标志物，其相关蛋白和脂质还可作治疗靶点19。
在女性健康的战场上，乳腺癌始终是一个令人闻风丧胆的 “敌人”。其中，雌激素受体阳性乳腺癌在众多乳腺癌类型中占据了相当大的比例，严重威胁着女性的生命健康。当前，虽然医学在不断进步，但在乳腺癌的早期检测方面，仍面临着诸多困境。现有的检测手段，比如乳腺钼靶检查，存在着假阳性、假阴性、过度活检以及对高密度乳腺组织肿瘤检测率不佳等问题。从血液中寻找蛋白质和脂质生物标志物的方法虽然有潜力，但血浆成分复杂，分子浓度动态范围大，难以确定标志物的细胞和组织来源，也很难分析其在癌症进展中的具体作用和意义。在这样的背景下，科研人员决心另辟蹊径，探寻更有效的早期检测和治疗途径，于是这项针对雌激素受体阳性乳腺癌与低密度脂蛋白关系的研究应运而生。
来自以色列的研究人员，包括 Yamama Abu Mohsen、Rachel Twitto - Greenberg 等，在乳腺癌研究领域展开了深入探索。他们的研究成果发表在《Cancer & Metabolism》杂志上，为乳腺癌的早期诊断和治疗带来了新的曙光。
研究人员为了深入探究雌激素受体阳性乳腺癌与低密度脂蛋白之间的关联，采用了多种关键技术方法。首先，在样本获取方面，收集了早期雌激素受体阳性乳腺癌患者手术前的血液样本以及健康女性的对照血液样本，且均为空腹采血。然后，运用超速离心（UC）、快速蛋白质液相色谱（FPLC）等技术对低密度脂蛋白进行分离。在分析层面，利用蛋白质组学技术，通过 Q exactive HF orbitrap LC - MS/MS 对低密度脂蛋白相关蛋白进行分析；运用脂质组学技术，借助 Waters ACQUITY I class UPLC 系统和质谱仪对脂质进行分析；还通过实时 PCR 检测巨噬细胞相关基因的表达。
研究结果主要包括以下几个方面：
- LDL 分离方法的选择：研究人员比较了长时（16h）超速离心（UC）、快速蛋白质液相色谱（FPLC）以及短时（2h）UC 联合 FPLC 三种方法分离血浆 LDL 的效果。蛋白质组学分析显示，UC 法分离的 LDL 中载脂蛋白检测强度更高，ApoB（LDL 中最丰富的蛋白质）在 UC 法分离的 LDL 中检测强度最高。因此，确定 UC 为后续蛋白质组学和脂质组学分析中分离 LDL 的最佳方法2。
- BC 相关蛋白含量的特征：通过对早期雌激素受体阳性乳腺癌患者和匹配健康女性血浆样本中分离的 LDL 进行蛋白质组分析，鉴定出 234 种 LDL 相关蛋白，其中 18 种在乳腺癌组中更为丰富。其中，CXC 基序配体 4（CXCL4）和 7（CXCL7）最为显著。ELISA 分析进一步验证，乳腺癌患者血浆中 CXCL4 和 CXCL7 水平相较于健康对照显著升高，且 LDL 结合的 CXCL4 和 CXCL7 水平升高更为明显。而在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，血浆和 LDL 中的 CXCL4 水平与健康女性相比无显著增加，表明 CXCL4 和 CXCL7 特异性富集于雌激素受体阳性乳腺癌患者的 LDL 中34。
- BC 相关脂质含量的特征：对早期雌激素受体阳性乳腺癌患者和健康女性血浆样本中分离的 LDL 进行脂质组学分析，共鉴定出 512 种不同的 LDL 相关脂质物种，分属于 22 个不同的脂质类别。主成分分析（PCA）显示，肿瘤和对照样本的脂质水平存在明显差异。乳腺癌患者 LDL 中，磷脂酰乙醇胺（PE）、神经酰胺、甘油三酯（TG）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰丝氨酸（PS）等脂质物种显著增多，而磷脂酰肌醇（PI）的所有脂质物种含量显著降低。从脂质类别的层面来看，乳腺癌患者 LDL 中 PE、神经酰胺、TG、LPC、PS、磷脂酸（PA）和鞘磷脂（SM）含量增加，PI 含量减少56。
- 巨噬细胞表型：研究人员用从乳腺癌患者和健康女性血浆中分离的 LDL 处理人原代单核细胞分化而来的巨噬细胞，然后通过实时 PCR 分析关键基因的表达。结果发现，与健康受试者的 LDL 相比，乳腺癌患者的 LDL 可诱导巨噬细胞中 IL - 1β、IL - 8 和 CD206 基因的显著表达，同时降低 TNFα 基因的表达。这表明乳腺癌相关 LDL 可诱导巨噬细胞产生特定的转录程序，促使巨噬细胞极化为肿瘤支持性的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）亚群78。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：低密度脂蛋白可以作为雌激素受体阳性乳腺癌早期检测的生物标志物。同时，低密度脂蛋白相关的蛋白质和脂质，在介导低密度脂蛋白被乳腺癌细胞或肿瘤微环境（TME）中其他细胞摄取的过程中发挥作用，这些蛋白质和脂质未来有望成为癌症治疗的新靶点。不过，该研究也存在一些局限性，如样本量较小，对巨噬细胞和其他细胞的研究还不够深入全面，未充分考虑肥胖等因素，且仅聚焦于雌激素受体阳性乳腺癌亚型。但这一研究成果仍然为乳腺癌的早期诊断和治疗开辟了新的方向，具有重要的意义。它为科研人员进一步深入了解乳腺癌的发病机制提供了新的视角，也为开发更精准、有效的早期检测方法和治疗策略奠定了基础，有望在未来为广大乳腺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量。
