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创伤性脑损伤（TBI）后常引发神经精神并发症，影响患者生活与寿命。研究人员开展了关于小胶质细胞中干扰素基因刺激蛋白（STING）对 TBI 影响的研究。结果发现敲除小胶质细胞 STING 可减轻炎症、改善认知。为治疗 TBI 提供新思路。
创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）就像一颗 “定时炸弹”，在悄无声息地改变着人们的生活。每年，仅美国就有大约 240 万例脑损伤病例。TBI 不仅会导致短期的身体不适，更可怕的是，它还可能引发一系列神经精神并发症，如抑郁和认知能力下降，这些并发症会随着时间的推移逐渐加重，严重影响患者的生活质量和寿命。更为严峻的是，TBI 还大大增加了患痴呆症和进行性神经退行性疾病的风险。
在 TBI 引发的一系列反应中，小胶质细胞（microglia）扮演着关键角色。它作为中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的固有免疫细胞，在 TBI 后被激活，参与慢性炎症和神经退行性变过程。大量研究表明，TBI 后小胶质细胞的炎症反应与急性到慢性神经炎症的转变密切相关，而 I 型干扰素（Type I Interferon，IFN-I）信号通路则是这一转变过程中的关键调节因素。然而，目前对于小胶质细胞中特定的干扰素基因刺激蛋白（Stimulator of Interferons，STING）在 TBI 后的作用机制，仍存在许多未解之谜。
为了深入探究这一复杂的机制，来自美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心（The Ohio State University Wexner Medical Center）的 Jonathan M. Packer、Samantha G. Giammo 等研究人员开展了一项重要研究。他们旨在明确小胶质细胞特异性敲除 STING 对 TBI 诱导的神经炎症、神经元功能障碍和认知障碍的影响程度。该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》杂志上，为 TBI 的治疗提供了新的方向和理论依据 。
研究人员采用了多种先进的技术方法来开展这项研究。在动物模型构建方面，通过将 CX3CR1Cre/ERT2和 STINGfl/fl小鼠进行杂交和基因编辑，成功构建了小胶质细胞可诱导敲除 STING 的小鼠模型（mSTING-/-）。在脑损伤模型制备上，利用中线流体冲击损伤（midline fluid percussion injury，mFPI）装置，对小鼠造成弥漫性脑损伤，模拟人类 TBI 的病理过程。同时，运用免疫组织化学、Nanostring 和 ncounter 分析、单细胞 RNA 测序（single nucleus RNA-sequencing，snRNA-seq）等技术，从基因、蛋白和细胞层面深入分析 TBI 后的变化 。
研究结果表明：
- TBI 诱导的 STING 表达在小胶质细胞中被 mSTING-/-消除：研究人员发现，TBI 后 7 天，小胶质细胞中 STING 的 RNA 和蛋白表达显著增加，而在 mSTING-/-小鼠中，这种增加被完全消除。这一结果通过对全脑富集的小胶质细胞进行 RNA 分析以及对皮层组织进行免疫组化检测得以证实，有力地验证了 mSTING-/-模型的有效性。
- TBI 诱导的小胶质细胞反应性在 7 dpi 时被 mSTING-/-减弱：TBI 导致皮层中 GFAP+星形胶质细胞和 IBA1+小胶质细胞的百分比面积增加，尽管 mSTING-/-对星形胶质细胞的增加没有影响，但显著减弱了小胶质细胞的反应性。不过，杆状小胶质细胞的增加不受 mSTING-/-的影响，这表明杆状小胶质细胞在 TBI 后的变化可能具有独特的机制。
- TBI 相关的皮层炎症被 mSTING-/-减轻：通过 NanoString nCounter 分析，研究人员发现 TBI 诱导的皮层基因表达变化在很大程度上受到 mSTING-/-的影响。86% 受 TBI 影响的差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）依赖于小胶质细胞中的 STING 反应，许多与炎症和 IFN 信号相关的经典通路也因 mSTING-/-而被减弱或阻止，这充分说明了 STING 在调节 TBI 后炎症反应中的关键作用。
- 神经元损伤和认知缺陷在 7 dpi 时依赖于 mSTING：研究显示，TBI 导致皮层中 NeuN+神经元的百分比面积减少、脂褐素积累增加以及血浆中神经丝轻链（Neurofilament Light Chain，NF-L）水平升高，这些神经元损伤的指标均依赖于 mSTING。同时，在认知功能测试中，mSTING-/-小鼠在新颖物体识别（Novel Object Recognition，NOR）和位置（Novel Object Location，NOL）任务中的表现明显优于对照组，表明小胶质细胞的 STING 信号对 TBI 后的神经元功能和认知障碍至关重要。
- TBI 诱导的认知缺陷在 7 dpi 时独立于 IFNAR1：研究人员对全球 IFNAR1 敲除小鼠的研究发现，TBI 诱导的认知缺陷和皮层炎症的 mRNA 表达变化独立于 IFNAR1。这一结果提示，在 TBI 后的病理过程中，除了 IFNAR1 通路，可能还有其他重要的信号通路参与调节炎症和认知功能。
- 单细胞 RNA 测序揭示 mSTING-/-对皮层神经元的影响：通过对皮层神经元的 snRNA-seq 分析，研究人员发现 TBI 对皮层神经元的基因表达有显著影响，约 50% 的 DEGs 可被 mSTING-/-阻止。TBI 导致神经元稳态相关的信号通路如 CREB 信号、突触发生和催产素信号受到抑制，而 mSTING-/-能够减轻这种抑制，维持神经元的正常功能。
在讨论部分，研究人员指出，本研究首次明确了 TBI 后 7 天皮层中增加的 STING 表达主要定位于 IBA1+小胶质细胞，且可被小胶质细胞特异性敲除 STING 消除。TBI 诱导的小胶质细胞重构和皮层炎症依赖于 mSTING，而杆状小胶质细胞和 GFAP+星形胶质细胞的增加则与之无关。此外，全球 IFNAR1 敲除并不能减少 TBI 后 7 天的皮层炎症和认知障碍，这表明靶向小胶质细胞中的 STING 可能比靶向 IFNAR1 更有利于减轻 TBI 后的病理变化。同时，TBI 诱导的神经元损伤和认知障碍也依赖于小胶质细胞中的 STING，敲除 STING 可起到神经保护作用，减少轴突和神经元损伤。
总的来说，这项研究深入揭示了小胶质细胞中 STING 信号在 TBI 后的重要作用机制。研究结果表明，敲除小胶质细胞中的 STING 能够有效减轻 TBI 诱导的干扰素反应、皮层炎症、神经元功能障碍、神经元病理变化和认知障碍。这一发现为开发针对 TBI 后神经炎症和认知障碍的靶向治疗策略提供了重要的理论基础，有望为 TBI 患者带来新的治疗希望，推动 TBI 治疗领域的进一步发展 。
