揭秘肝癌 “帮凶”：lncRNA PVT1 促癌机制新发现，开启肝癌治疗新希望

肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）严重威胁人类健康，现有治疗效果不佳且靶点有限。研究人员聚焦 lncRNA PVT1 在 HCC 中的作用机制，发现其被 TGF-β1/Smad3 激活，通过调控相关通路促进 HCC 进展，为肝癌治疗提供新靶点。

　　肝癌，作为一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。它在全球癌症发病率中位居第 6 位，是癌症相关死亡的第三大原因。目前，肝癌的发病机制尚未完全明确，这使得现有的治疗手段效果有限，治疗靶点的选择范围也极为狭窄。长期以来，科研人员一直在努力探寻肝癌发生发展的关键因素，期望能找到新的治疗靶点，为肝癌患者带来新的希望。在这样的背景下，来自武汉大学中南医院肝胆胰外科的研究人员开展了一项针对肝癌的重要研究，其成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为肝癌的治疗开辟了新的方向。

为了深入探究肝癌的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，研究人员将目光聚焦于长链非编码 RNA（lncRNA）中的浆细胞瘤变异易位基因 1（Plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）。此前研究虽已表明 PVT1 与肝癌进展有关，但具体机制并不清楚。同时，转化生长因子 -β₁（TGF-β₁）在肝癌发展中作用复杂，既能抑制肿瘤生长，又能促进其转移，且直接抑制 TGF-β₁存在安全风险。因此，明确 PVT1 在肝癌中的作用机制以及其与 TGF-β₁的关系至关重要。

研究人员采用了多种关键技术方法。通过定量实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测相关基因的表达水平；蛋白质免疫印迹法（Western blotting，WB）分析蛋白质表达情况；利用流式细胞术进行细胞周期分析；借助 CCK-8、EdU 染色和集落形成实验检测细胞增殖能力；采用伤口愈合实验和 Transwell 实验评估细胞的迁移和侵袭能力；运用染色质免疫沉淀（Chromatin Immunoprecipitation，ChIP）和双荧光素酶报告基因实验探究分子间的相互作用；还构建了裸鼠皮下肿瘤模型和肺转移模型进行体内实验。

研究结果如下：

• PVT1 在肝癌中高表达且受 TGF-β₁调控：研究发现，PVT1 在肝癌组织中的表达显著高于正常组织，高表达 PVT1 的肝癌患者总生存期更短。体外实验表明，TGF-β₁可上调肝癌细胞中 PVT1 的表达，而 TGF-β₁抑制剂 SB431542 则能降低其表达，证实 TGF-β₁是 PVT1 的上游调节因子。
• Smad3 正向调控 PVT1 表达：在 TGF-β/Smad 经典信号通路中，研究人员通过实验发现，Smad3 可与 PVT1 结合并作为转录因子正向调控其表达。当沉默 Smad3 表达时，PVT1 的表达也明显降低。
• PVT1 促进肝癌细胞增殖、迁移和侵袭：功能实验显示，敲低 PVT1 会使肝癌细胞周期停滞在 G₀/G₁期，抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力；而过表达 PVT1 则促进细胞增殖、迁移和侵袭。
• PVT1 的下游靶点及作用机制：研究表明，PVT1 可通过竞争性结合微小 RNA（miRNA），如 miR-186-5p 和 miR-143-3p，调控下游靶基因 Smad6 和神经调节蛋白 1（Neuregulin 1，NRG1）的表达。具体来说，PVT1 与 miR-186-5p 结合，稳定 Smad6 mRNA，促进肝癌细胞增殖；PVT1 与 miR-143-3p 结合，减弱其对 NRG1 的抑制作用，从而促进肝癌细胞的迁移和侵袭。
• 体内验证：在裸鼠体内实验中，过表达 Smad6 可逆转 PVT1 敲低对肝癌细胞增殖的抑制作用；过表达 NRG1 则能恢复 PVT1 敲低导致的肝癌细胞转移能力下降。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实 PVT1 是 TGF-β₁/Smad3 经典信号通路的下游效应分子，其通过激活 miR-186-5p/Smad6 和 miR-143-3p/NRG1 轴，促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。这一发现揭示了 PVT1 在肝癌发生发展中的重要作用机制，为基于 TGF-β 信号通路的肝癌治疗和基因治疗提供了潜在的关键靶点，对肝癌的临床治疗具有重要的指导意义，有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。