乳腺癌治疗诱导的衰老是一种可逆的耐药机制：揭示复发新靶点

为解决乳腺癌治疗耐药和复发难题，匈牙利科学院分子生命科学研究所团队通过多组学分析发现，治疗诱导的衰老（TIS）是乳腺癌细胞的瞬时耐药状态，其通过KRAS信号通路和免疫逃逸相关基因的激活实现耐药，并在恢复增殖后保留部分免疫调节记忆。该研究为克服肿瘤耐药提供了新靶点，发表于《Molecular Cancer》。

　　

研究背景
乳腺癌治疗面临的核心挑战是耐药性和复发。传统观点认为治疗诱导的衰老（Therapy-induced senescence, TIS）是永久性细胞周期停滞，但近年研究发现癌细胞可能逃脱衰老。这一现象是否普遍存在？其分子机制如何？匈牙利科学院分子生命科学研究所的Eszter Bajtai、Andras Furedi团队通过系统研究，揭示了TIS作为可逆耐药机制的关键作用。

关键技术方法
研究团队使用四种乳腺癌细胞系（MCF7、T47D、MDA-MB-231、Hs578T）和正常人真皮成纤维细胞（HFF），通过高通量药物筛选、批量及单细胞RNA测序（scRNA-seq）、表面蛋白质组学分析，结合三阴性乳腺癌小鼠模型验证。关键实验包括：阿霉素（DOX）诱导TIS、SA-β-Gal衰老标志物检测、Navitoclax等Bcl-2抑制剂敏感性测试。

研究结果

1. TIS乳腺癌细胞具有独特的耐药谱
高剂量DOX处理诱导的TIS细胞对50%的FDA批准抗癌药产生交叉耐药，包括抗代谢物（如吉西他滨）、拓扑异构酶II抑制剂（米托蒽醌）和DNA烷化剂（美法仑）。值得注意的是，TIS细胞对某些靶向药物（如FLT3抑制剂Quizartinib）保持敏感，但对同类的Gilteritinib耐药，表明耐药性非单纯由细胞周期停滞驱动。

2. 转录组揭示TIS的瞬时特性
批量RNA-seq发现TIS细胞特异性上调929个基因（如ITGB6、MMP12），下调仅33个基因。单细胞测序证实TIS细胞形成独立聚类，高表达CDKN1A（p21）而低表达LMNB1。逃逸衰老的REPOP细胞转录组与亲本细胞几乎一致，但保留22个免疫相关基因（如IFIT1、ISG15）的持续高表达，提示"分子记忆"。

3. KRAS通路非经典激活
表面蛋白质组学发现TIS细胞分泌大量剪接体蛋白和衰老相关分泌表型（SASP）因子（如HMGB1、GDF15）。KRAS蛋白虽未过表达，但其下游信号通路显著激活，且与突变无关。靶向KRAS的抑制剂RMC-6236未能逆转耐药，暗示非经典激活机制。

4. 免疫逃逸特征
TIS细胞高表达免疫抑制分子（LGALS9、CXCL12、TREM1），并显著上调IL-6（70倍）、IL-2Rα（18倍）等细胞因子。REPOP细胞持续表达的IFIT家族基因可能通过干扰素信号通路促进免疫逃逸。

结论与意义
该研究首次系统证明TIS是乳腺癌的普遍耐药机制，具有三个突破性发现：（1）TIS耐药性不依赖经典耐药通路（如ABC转运体或DNA修复）；（2）KRAS信号的非经典激活是逃逸衰老的关键；（3）TIS细胞通过分泌组重塑免疫微环境。这些发现解释了临床观察到的"治疗-缓解-复发"模式，并为联合靶向TIS特异性通路（如剪接体或IL-6/JAK/STAT）提供了理论依据。研究同时指出，当前senolytic药物（如Navitoclax）因未能阻断KRAS信号而疗效有限，这为开发新一代抗衰老疗法指明了方向。

讨论
该研究挑战了TIS不可逆的传统认知，提出"衰老-逃逸"动态模型。值得注意的是，非恶性HFF细胞的TIS反应与癌细胞存在显著差异（如TNFα/NFkB通路反向调控），提示肿瘤特异性调控机制。未来研究需聚焦：（1）KRAS通路表观遗传调控机制；（2）剪接体组分作为TIS标志物的临床价值；（3）IFIT家族在复发中的作用。这些发现不仅适用于乳腺癌，也为其他恶性肿瘤的耐药研究提供了范式。