BACH1缺失通过SLC25A51介导的线粒体NAD+转运改善妊娠期肝内胆汁淤积症的胎盘血管生成

本研究针对妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)胎盘血管功能障碍的临床难题，揭示了转录抑制因子BACH1通过抑制SLC25A51介导的线粒体NAD+转运，导致线粒体功能受损和血管生成抑制的新机制。研究人员通过多组学分析结合基因敲除模型，证实BACH1抑制剂HPPE可恢复内皮细胞增殖能力，为ICP的靶向治疗提供了理论依据。

　　

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期特有的并发症，以皮肤瘙痒和胆汁酸升高为特征，常导致早产、胎儿窘迫甚至死胎等严重后果。尽管已知胎盘血管异常是ICP不良预后的关键因素，但具体分子机制尚不明确。胎盘血管内皮细胞(PVECs)作为母胎物质交换的"守门人"，其线粒体功能异常与血管生成障碍密切相关。近年来，NAD⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为能量代谢和氧化还原平衡的核心分子备受关注，而线粒体膜转运蛋白SLC25A51介导的NAD⁺转运机制在ICP中的作用仍是未解之谜。

江南大学、嘉兴学院附属妇儿医院等机构的研究团队发现，转录因子BACH1在ICP患者胎盘中异常高表达，与血清胆汁酸水平呈正相关。通过构建BACH1基因敲除小鼠模型，研究人员首次揭示BACH1缺失可显著改善胎盘血管密度，促进血管内皮生长因子(VEGFA)及其受体(VEGFR2)表达。进一步机制研究表明，BACH1直接结合SLC25A51启动子区域抑制其转录，导致线粒体NAD⁺含量降低、复合物I/II/IV活性受损和活性氧(ROS)累积。该研究发表于《Molecular Medicine》，为ICP治疗提供了新靶点。

研究采用临床样本队列(33例ICP患者vs 36例健康对照)结合两种小鼠模型(胆酸CA诱导和雌激素E2诱导)，通过免疫组化(IHC)、免疫荧光(IF)和蛋白质印迹(WB)验证BACH1表达特征。利用转录组测序(RNA-seq)和蛋白质组学筛选差异基因，通过双荧光素酶报告基因和电泳迁移率实验(EMSA)确认BACH1-SLC25A51调控关系。线粒体功能检测包括氧消耗速率(OCR)、ATP/ROS含量测定等，细胞实验采用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)模型。

BACH1在ICP胎盘组织中表达升高
临床样本显示ICP患者胎盘BACH1蛋白水平较健康组升高2.3倍，与血清总胆汁酸(TBA)含量显著正相关(r=0.8512)。CA诱导的ICP小鼠模型中，胎盘BACH1表达增加与血管密度下降同步出现，提示其参与血管病变。

BACH1缺失改善胎盘血管生成
BACH1^-/-小鼠胎盘直径增加18.7%，胎儿体重提高22.4%。分子检测显示血管标记物CD31、VEGFA表达上调，而内皮功能障碍标志物vWF下降。RNA-seq分析揭示VEGF信号通路是BACH1调控的主要靶标。

SLC25A51介导线粒体NAD⁺转运
蛋白质组学发现SLC25A51在ICP胎盘中显著下调。BACH1缺失使线粒体NAD⁺含量恢复至正常水平，ATP产量提升1.8倍，复合物I/II/IV蛋白表达增加。荧光报告实验证实BACH1通过结合SLC25A51启动子区(-975~-983bp)抑制其转录。

靶向干预的治疗潜力
特异性抑制剂HPPE(5μM)处理使HUVECs增殖率提高65%，迁移能力增强2.1倍。shRNA沉默SLC25A51可逆转BACH1缺失的促血管生成效应，验证了该通路的必要性。

该研究创新性地阐明了BACH1-SLC25A51-NAD⁺轴在ICP胎盘血管生成中的核心作用：BACH1作为"分子刹车"抑制线粒体能量代谢，导致血管网络发育受阻；而靶向抑制BACH1可通过"解放"SLC25A51的表达，重塑线粒体功能。这不仅为理解ICP发病机制提供了新视角，更提示HPPE等BACH1抑制剂具有临床转化潜力。未来研究需进一步验证在PVECs特异性敲除模型中的效果，并探索胎儿发育指标的改善情况。