综述：相分离参与造血干细胞遗传调控机制：潜在治疗方法

这篇综述系统阐述了相分离（LLPS）在造血干细胞（HSCs）遗传调控中的关键作用，揭示了其通过表观遗传修饰（如H3K27me3甲基化）、转录因子（如RUNX1）凝聚体形成及信号通路（如Wnt/β-catenin）调控HSCs功能的新机制，为白血病、肿瘤等疾病的靶向治疗提供了潜在策略。

　　

引言

造血干细胞（HSCs）作为具有长期自我更新和多向分化能力的原始细胞，其功能异常与免疫衰退及血液系统疾病密切相关。近年研究发现，细胞内液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器通过动态凝聚生物大分子，参与HSCs的表观遗传调控、转录激活及信号转导，成为疾病治疗的新靶点。

遗传调控机制

HSCs的遗传调控网络包含表观遗传修饰、转录因子互作及微环境信号整合。核心发现包括：

1. 表观遗传调控：组蛋白甲基转移酶EZH2通过相分离形成凝聚体，催化H3K27me³修饰抑制分化基因表达；PHF19缺失导致染色质压缩，迫使HSCs停滞于静息态。
2. 转录因子网络：RUNX1与PU.1、SMAD3等形成转录枢纽，其相分离依赖的增强子-启动子互作调控造血发育；AML中RUNX1凝聚体维持白血病干细胞（LSCs）干性。
3. 信号通路整合：β-catenin通过LLPS组装Wnt信号体，而TGF-β通路中Smad4被SFPQ相分离排斥，揭示相分离动态调控HSCs命运。

相分离与疾病治疗潜力

1. m⁶A修饰：YTHDC1-m⁶A核凝聚体（nYACs）在白血病细胞中异常增多，维持mRNA稳定性并阻断分化。
2. 靶向干预：抑制TAZ-Nanog相分离可削弱肿瘤干细胞（CSCs）活性，增强化疗敏感性；LAYN通过相分离调控甲基化影响肿瘤转移。
3. 病理相分离：异常相分离导致PrP蛋白聚集引发朊病毒病，提示区分功能性与病理性LLPS的重要性。

结论

相分离作为HSCs调控的“分子开关”，其动态失衡与血液疾病发生直接相关。未来需深入解析LLPS的精确调控机制，开发靶向相分离过渡的小分子药物，为再生医学和癌症治疗提供新范式。