探秘白杨素衍生物：潜在的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）与抗癌新希望

为探究白杨素衍生物的生物活性，研究人员设计合成 33 种衍生物。研究发现，C22、C23 和 C24 对 HDACs 抑制效果显著，对结肠癌细胞也有抑制作用，且口服性良好，有望成为抗癌候选药物。

　　研究人员设计并合成了 33 种白杨素（chrysin）衍生物，以此评估它们的生物活性。所有化合物都通过光谱技术（红外光谱 IR、核磁共振氢谱¹H NMR 和核磁共振碳谱¹³C NMR）进行了表征。此外，12 种新衍生物还通过高分辨率质谱（HRMS）技术进行了全面表征。

这些衍生物和先导化合物白杨素（1）在浓度为 100 μM 时，进行了针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制作用的筛选。有三种衍生物（C22、C23 和 C24）表现出对 HDACs 最有效的抑制作用，其半抑制浓度（IC₅₀）值在 27.13±2.74 μM 至 47.47±1.13 μM 之间。此外，化合物 C22 和 C23 对 HDAC8 的抑制活性（IC₅₀分别为 75.37±3.42 μM 和 79.74±0.41 μM）比白杨素（1）（IC₅₀>100 μM）更强。

分子对接研究发现，活性最强的化合物 C22 对 HDAC8（ΔG = -8.54 kcal/mol）的选择性比其他亚型（HDAC1、2 和 3）更高。基于金属螯合试验，活性最强的衍生物中的羧基部分在与锌离子（Zn²⁺）辅因子的螯合过程中起着至关重要的作用。蛋白质免疫印迹试验（Western blot assay）证实，化合物 C23 和 C24 是效果最佳的 HDACi。

选择性最强的 HDAC8 抑制剂化合物 C22，对结肠癌细胞系（HCT - 116）的 IC₅₀值为 13.04±1.08 μM，而化合物 C24 对相同癌细胞系表现出最低的 IC₅₀值，为 11.96±0.18 μM。所有衍生物的脂水分配系数（ClogP）值在 3.57 至 4.26 之间，适合口服给药。因此，白杨素衍生物 C22、C23 和 C24 有望进一步开发成为抗癌候选药物。