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肠缺血再灌注（IIR）严重威胁生命健康，奥曲肽（OCT）对其保护机制不明。研究人员探究 OCT 在 IIR 模型中的作用及机制，发现 OCT 可通过调节 Nrf2/PRX2/ASK1/JNK 信号通路发挥抗氧化、抗凋亡、抗炎和促自噬作用，为防治 IIR 损伤提供新方向。
在人体的健康 “版图” 中，肠道犹如一座至关重要的 “堡垒”，不仅肩负着消化吸收营养的重任，还在维持身体内环境稳定方面发挥着关键作用。然而，肠缺血再灌注（IIR）就像一场突如其来的 “风暴”，无情地侵袭着这座 “堡垒”，成为全球范围内导致死亡和发病的重要原因之一。在肠梗阻、创伤、肠道移植等多种临床场景中，肠道再灌注会进一步加重损伤，其复杂的损伤机制涉及活性氧（ROS）的大量生成，引发炎症反应，破坏肠道黏膜屏障，增加血管通透性，甚至导致细菌移位和释放炎性介质与凋亡因子。面对如此严峻的挑战，研发新型药物来抵御 IIR 的危害迫在眉睫。
核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）在多种疾病中扮演着 “守护者” 的角色，尤其是在 IR 损伤中，它能协调抗氧化基因的表达，恢复氧化还原平衡。同时，它还能诱导过氧化物还原酶 2（PRX2）的表达，PRX2 可消除过氧化物、抑制细胞凋亡。然而，在应激状态下，PRX2 的减少会刺激氧化损伤，激活凋亡信号调节激酶 1（ASK1），进而触发 c-Jun N 端激酶（JNK），最终导致细胞凋亡。因此，激活 Nrf2/JNK 信号通路有望成为对抗 IIR 损伤的关键 “武器”。
奥曲肽（OCT）作为内源性生长抑素的八肽类似物，已在多种器官的 IR 损伤中展现出有益作用，在肠道 IR 损伤方面也有一定的预防效果。但令人遗憾的是，其潜在的保护机制，特别是与 PRX2 信号通路相关的部分，仍如同迷雾般未被完全揭开。
为了驱散这层迷雾，来自埃及多所大学（Ahram Canadian University、University of Sadat City、Kafrelsheikh University）的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们旨在揭示 OCT 在 IIR 模型中的潜在作用，并解读其背后的作用机制。研究结果令人振奋，OCT 成功地通过调节 Nrf2/PRX2/ASK1/JNK 信号通路，在大鼠体内发挥出抗氧化、抗凋亡、抗炎和促进自噬的多重功效，显著改善了 IIR 损伤。这一研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》杂志上，为肠道保护领域开辟了新的方向。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们选用成年雄性 Wistar 白化大鼠，构建了 IIR 损伤模型。实验结束后，对大鼠进行安乐死，采集肠道样本。运用组织病理学检查，观察肠道组织的病理变化；通过免疫组织化学分析，检测相关蛋白的表达；利用蛋白质免疫印迹法（Western blot），测定特定蛋白的水平；借助实时定量聚合酶链反应（qPCR），检测基因表达；采用酶联免疫吸附试验（ELISA），测定蛋白浓度；还运用彗星试验，评估 DNA 损伤情况。
在研究结果方面：
- 奥曲肽对肠缺血再灌注损伤大鼠组织病理学变化的影响：研究人员通过组织病理学检查发现，假手术（SO）组大鼠肠道组织正常，而 IIR 组大鼠肠道出现严重的出血性坏死、黏膜脱落和溃疡等病变。与之形成鲜明对比的是，OCT 组大鼠肠道坏死和脱落变化明显减轻，水肿和出血也显著减少。根据 Chiu 评分，IIR 组的病变评分显著高于正常组，而 OCT 组的评分则大幅降低。这表明 OCT 能够有效改善 IIR 导致的肠道组织损伤。
- 奥曲肽对肠缺血再灌注损伤大鼠 Nrf2/PRX2/ASK1/JNK 信号通路的影响：通过蛋白质免疫印迹法和 ELISA 技术检测发现，IIR 损伤显著降低了 p-Nrf2 和 PRX2 的蛋白水平，同时大幅增加了 p-ASK1 和 p-JNK 的水平。而 OCT 预处理则显著提高了 p-Nrf2 和 PRX2 的水平，降低了 p-ASK1 和 p-JNK 的表达。这充分说明 OCT 能够调节 Nrf2/PRX2/ASK1/JNK 信号通路，对 IIR 损伤起到保护作用。
- 奥曲肽对肠缺血再灌注损伤大鼠炎症标志物的影响：研究人员利用免疫组织化学分析和 qPCR 技术研究发现，IIR 介导的炎症反应使肠道中 NF-κB/P65、TNF-α 和 IL-17 的水平显著升高。然而，OCT 预处理显著降低了这些炎症标志物的水平，减少了炎症细胞的浸润。这有力地证明了 OCT 具有显著的抗炎作用，能够有效减轻 IIR 损伤引发的炎症反应。
- 奥曲肽对肠缺血再灌注损伤大鼠细胞凋亡的影响：借助免疫组织化学染色和 ELISA 技术，研究人员观察到 IIR 损伤导致肠黏膜中 caspase-3 表达显著增加，促凋亡蛋白 Bax 水平上升，抗凋亡蛋白 Bcl2 水平下降。而 OCT 预处理则明显降低了 caspase-3 的表达，纠正了 Bcl2/Bax 的失衡，抑制了细胞凋亡信号。彗星试验结果也进一步证实了 OCT 的抗凋亡作用。这表明 OCT 能够有效抑制 IIR 损伤引发的细胞凋亡。
- 奥曲肽对肠缺血再灌注损伤大鼠总抗氧化能力和超氧化物歧化酶活性的影响：研究人员通过相关试剂盒检测发现，IIR 损伤导致肠道中总抗氧化能力（TAC）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性显著降低，而 OCT 预处理则使 TAC 和 SOD 的活性大幅提高。这充分表明 OCT 具有强大的抗氧化作用，能够有效抵御 IIR 损伤引发的氧化应激。
- 奥曲肽对肠缺血再灌注损伤大鼠自噬的影响：免疫组织化学分析和蛋白质免疫印迹法检测结果显示，IIR 损伤抑制了肠黏膜中自噬相关蛋白 beclin-1 和 LC3B 的表达，而 OCT 预处理则显著上调了这些蛋白的表达，增强了自噬系统。这表明 OCT 能够诱导自噬，对 IIR 损伤起到保护作用。
- 奥曲肽对肠缺血再灌注损伤大鼠肠道 DNA 损伤的影响：研究人员利用彗星试验评估发现，IIR 损伤导致大鼠肠道 DNA 损伤明显增加，而 OCT 给药则显著降低了 DNA 损伤程度。这进一步证实了 OCT 的抗凋亡作用，表明其能够有效保护肠道细胞的 DNA 免受 IIR 损伤的破坏。
综上所述，本研究全面揭示了 OCT 对 IIR 损伤的保护作用及其潜在机制。OCT 通过调节 Nrf2/PRX2/ASK1/JNK 信号通路，展现出抗氧化、抗凋亡、抗炎和促进自噬的多重功效，为防治 IIR 损伤提供了重要的理论依据和潜在的治疗靶点。尽管该研究存在一些局限性，如需要进一步探索不同剂量 OCT 的影响、OCT 作为 IIR 后治疗药物的潜力以及在临床应用方面的研究，但这并不影响其在肠道保护领域的重要意义。它为后续的研究指明了方向，有望推动相关领域的进一步发展，为更多受到 IIR 损伤困扰的患者带来新的希望。
