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本文是关于抗体偶联药物（ADCs）的综述。介绍了 ADCs 的发展历程、作用机制、各组成部分特点，以及在临床治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的应用，还探讨了面临的挑战与局限，为其后续研发和应用提供参考。
抗体偶联药物（ADCs）的发展进程
抗体偶联药物（ADCs）是一类新型生物制药，它将单克隆抗体（mAb）与细胞毒性药物通过化学连接子共价结合，能精准地把细胞毒性药物输送到肿瘤细胞，减少对健康组织的损伤。ADCs 的发展经历了四个阶段。第一代 ADCs 使用传统细胞毒性药物和鼠源 mAb，疗效不佳且免疫原性高。第二代引入人源化 mAb 和更有效的细胞毒性药物，改善了疗效，但仍存在脱靶毒性等问题。第三代通过靶向偶联技术提高了药物偶联的效率和特异性，第四代则进一步优化了药物 - 抗体比（DAR），增强了抗肿瘤效果。
ADCs 的作用机制
ADCs 的设计理念源于 “神奇子弹” 理论，通常由高度特异性的 mAb、稳定的连接子和强效细胞毒性药物组成。当 ADCs 与肿瘤特异性抗原结合后，通过受体介导的内吞作用进入细胞，在溶酶体中，细胞毒性药物通过酶促或化学裂解释放，作用于 DNA 或微管蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。部分 ADCs 还具有旁观者效应，能杀伤周围缺乏靶抗原表达或存在抗原突变的细胞。此外，ADCs 的抗体成分还可与免疫效应细胞相互作用，刺激抗肿瘤免疫反应。
单克隆抗体与 ADCs 及其靶抗原
形成 ADCs 基础的单克隆抗体必须满足严格标准，包括对靶抗原具有适当亲和力、低免疫原性、长半衰期和高稳定性等。mAb 在 ADCs 中不仅能精确输送细胞毒性药物，其 Fab 片段可识别肿瘤相关抗原，调节下游信号通路，Fc 区域还能介导免疫效应，增强整体疗效。目前批准的 ADCs 中，IgG1 是最常用的抗体亚型。为增强疗效，还发展出了双特异性抗体（BsAbs），如双表位 ADC 和双靶 ADC，能提高抗体亲和力和靶向特异性。
理想的 ADCs 靶抗原应在肿瘤组织中高表达，在正常组织中低表达或不表达，且具有良好的内吞能力。目前批准的 ADCs 主要靶向肿瘤相关抗原，如血液系统恶性肿瘤中的 CD19、CD22、CD30 等，以及实体瘤中的 EGFR、HER2、TROP2 等。针对这些靶抗原的 ADCs 在临床治疗中展现出了一定的疗效。
连接子：ADCs 的 “桥梁”
连接子是 ADCs 的关键组成部分，负责将细胞毒性药物与 mAb 精确连接。理想的连接子在血液循环中应保持稳定，进入肿瘤细胞后能有效释放药物。连接子主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子又可分为化学可裂解连接子和酶可裂解连接子，前者如基于腙键和二硫键的连接子，后者包括肽连接子和糖苷酶可裂解连接子。不可裂解连接子能增强血浆稳定性，但存在药物释放效率低等问题。目前，多数批准的 ADCs 和处于 III 期临床试验的 ADCs 采用可裂解连接子，其中肽连接子最为常见。
偶联技术
偶联技术对 ADCs 的制备至关重要，影响其 DAR、均一性、生物活性和稳定性。目前的偶联技术分为非位点特异性和位点特异性方法。非位点特异性偶联技术依赖 mAb 上的赖氨酸或半胱氨酸残基提供偶联位点，操作相对简单，但存在异质性问题。位点特异性偶联技术通过对 mAb 进行修饰或工程改造，引入独特的功能基团进行选择性偶联，可提高 ADCs 的均一性和疗效，包括工程化半胱氨酸偶联、非天然氨基酸偶联和酶修饰偶联等技术。
有效载荷：ADCs 的 “子弹”
细胞毒性药物是 ADCs 的核心活性成分，目前批准的 ADCs 有效载荷包括微管蛋白抑制剂、DNA 损伤剂、拓扑异构酶 1（TOP1）抑制剂、细菌毒素和光敏剂等。微管蛋白抑制剂如奥瑞他汀和美登素类，通过抑制微管蛋白聚合发挥作用；DNA 损伤剂如卡奇霉素和 PBD，可破坏 DNA 结构；TOP1 抑制剂如 SN - 38 和 DXd，干扰 DNA 复制和转录；细菌毒素如假单胞菌外毒素 A 的截断形式 PE38，抑制蛋白质合成；光敏剂如 IRDye? 700DX，用于光动力治疗。此外，还有一些新型潜在有效载荷正在研发中，如免疫刺激小分子、RNA 抑制剂等。
DAR 的影响
DAR 是指单个 mAb 分子上连接的有效载荷的平均数量，它直接影响 ADCs 的疗效、药代动力学和安全性。高 DAR 的 ADCs 可能会被快速清除，低 DAR 的 ADCs 则可能抗肿瘤活性不足。在制备过程中，DAR 的异质性会影响 ADCs 的稳定性、免疫原性和药物释放特性，因此精确调控和监测 DAR 至关重要。
已上市 ADCs 的临床应用与安全性
截至目前，全球已有 15 种 ADCs 获批，其中 7 种用于治疗血液系统恶性肿瘤，8 种用于治疗实体瘤。在血液系统恶性肿瘤治疗方面，如吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）用于治疗急性髓系白血病（AML）， Brentuximab vedotin 用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）等，均取得了一定的疗效，但也面临着如药物毒性等问题。在实体瘤治疗中，曲妥珠单抗恩坦辛（Trastuzumab emtansine）、曲妥珠单抗德鲁昔康（Trastuzumab deruxtecan）等药物在乳腺癌、胃癌等疾病的治疗中展现出良好的效果。
ADCs 在 III 期临床试验中的进展
目前有 24 种 ADCs 正在进行 III 期临床试验，HER2 仍是研究最多的靶点。这些试验中的 ADCs 在抗体结构、连接子技术和有效载荷方面都有创新，如部分采用人源化单链可变片段（scFv - κ 轻链）、新型连接子和更多的 TOP1 抑制剂作为有效载荷等。部分试验已取得了一定的成果，但也面临着一些挑战，如部分药物未达到主要终点或存在不良反应等问题。
ADCs 面临的挑战与局限
ADCs 在癌症治疗中展现出了巨大的潜力，但临床应用仍面临诸多挑战。制备技术的复杂性限制了其发展，目前仅有少数 ADCs 获批上市。ADCs 的不良反应复杂多样，包括中性粒细胞减少、眼部毒性、血小板减少等，肿瘤异质性也导致了耐药问题。为解决这些问题，需要不断优化 mAb、有效载荷、连接子和偶联技术，探索新的靶点和联合治疗策略。
