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本文通过系统评价和荟萃分析，探讨氯胺酮（ketamine）用于急诊快速序贯诱导（RSI）对诱导后低血压（PIH）发生率的影响。研究纳入 27 项研究，结果显示使用氯胺酮未显著影响 PIH 发生率，为临床选择诱导药物提供参考。
引言
快速序贯诱导（RSI）是危重症患者管理中的一项潜在救命干预措施，用于促进紧急气管插管。其适应证广泛，涵盖气道保护、有创通气需求以及因血流动力学休克导致的意识障碍等情况。然而，RSI 是一项高风险操作，诱导后低血压（PIH）是其重要的不良反应之一，有研究报道 PIH 的发生率可达 20% 以上，且与死亡率增加相关。
氯胺酮被认为在诱导麻醉时引发心血管不稳定的风险较低，使用它可能会降低 PIH 的发生率。氯胺酮通过拮抗中枢神经系统中的 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体发挥临床作用，诱导分离麻醉状态，使患者能安全接受神经肌肉阻滞剂进行气管插管。在英国，许多直升机紧急医疗服务（HEMS）机构已将氯胺酮作为诱导麻醉的首选药物 。但目前对于氯胺酮与其他诱导药物相比，在血流动力学方面的优势仍存在不确定性，相关文献中与依托咪酯、芬太尼、咪达唑仑等药物对比的结果相互矛盾。因此，确定急诊麻醉的最佳诱导药物是急诊医学界的重要任务。
研究目的
本系统评价和荟萃分析旨在评估与其他诱导药物相比，氯胺酮用于急诊 RSI 对 PIH 发生率的影响，为确定该用途的最佳诱导药物提供证据支持。
研究方法
- 注册与报告：本研究在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO - CRD42024494085）进行注册，并按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行报告。
- 数据来源：检索 PubMed、Embase、Scopus、Cochrane 图书馆和 ClinicalTrials.gov 等数据库，检索截止日期为 2024 年 2 月 26 日。检索策略结合了 RSI、氯胺酮和低血压三个关键概念，根据数据库不同使用相应的医学主题词，具体检索词详见附录 3。
- 纳入标准
- 人群：纳入接受急诊 RSI 的成年患者，RSI 用于非择期手术以外的任何目的，包括内科、外科和创伤患者，以及院前和院内环境。存在血流动力学不稳定（包括使用血管活性药物）并非纳入的必要条件，但在其他条件不明确时可作为插管紧急性的指标。排除专门研究儿童的研究，对其他研究未设定参与者的最低年龄下限。
- 干预措施：研究中包含给予剂量大于等于 0.5mg/kg 氯胺酮以诱导麻醉、促进气管插管的研究组。允许同时使用其他药物，但排除研究 “氯胺酮 - 丙泊酚混合液（ketofol）” 的研究。氯胺酮剂量和联合诱导药物可预先设定或由给药者自行选择，不影响研究的纳入资格。
- 对照：研究中包含接受至少一种除氯胺酮外的其他诱导药物的患者。
- 结局指标：研究测量诱导后低血压的二分发生率。对 PIH 的定义不做统一要求，可接受的定义包括血压（收缩压（SBP）或平均动脉压（MAP））相对于基线的绝对或相对变化、复苏需求（包括补液、启动或增加血管活性药物剂量）或这些指标的组合。对满足 PIH 定义的时间间隔也不做统一规定。
- 研究选择：将所有检索结果整理到 Excel 电子表格中，由每位作者独立审查。若对研究的纳入资格存在分歧，由独立的第三方进行仲裁。首先对检索结果进行摘要筛选，排除重复项以及不符合人群、干预措施、对照或结局指标标准的研究。剩余研究进行全文审查，尽可能查阅相关补充材料，以确认是否符合纳入标准并确定是否有可提取的数据。
- 偏倚风险评估：使用 Cochrane 的 RoB - 2 工具评估随机对照试验（RCTs）的偏倚风险，使用 ROBINS - I 工具评估观察性研究的偏倚风险。通过人工审查关键评估每个研究，找出偏倚风险较高的研究。
- 数据提取：从每个研究中提取氯胺酮组和非氯胺酮组 PIH 的发生频率。若该信息未直接呈现，则根据全文或补充材料中的可用数据进行计算。若能分离出未接受诱导药物（无药物或仅使用麻痹剂插管）患者的数据，则将其从非氯胺酮组中排除。当研究中呈现多个指示诱导后低血压的结局指标时，根据临床相关性主观选择一个指标纳入荟萃分析。数据整理到 Excel 电子表格中，手动计算优势比（OR）及其自然对数的标准误差。若研究中给出通过逻辑回归或倾向匹配等统计技术生成的调整后优势比，则优先将其纳入荟萃分析，而非根据原始频率数据计算的值。此时，标准误差根据报告的置信区间（CIs）计算，取上下限计算值的平均值以最小化舍入误差。若原始数据不足以分离氯胺酮的作用或计算纳入荟萃分析所需的值（如标准误差），则手动检索补充材料。
- 统计分析：使用 SPSS 29.0.1.0 版进行统计分析并生成统计图表。
- 荟萃分析：采用随机效应模型计算氯胺酮与对照药物相比 PIH 的合并 OR 值，同时得出 95% 置信区间和 95% 预测区间，并应用 Knapp - Hartung 方法调整标准误差。进行预先设定的敏感性分析，包括仅使用未调整数据计算合并效应量估计值、仅纳入 RCTs 计算合并效应量估计值、仅纳入低偏倚风险 RCTs 计算合并效应量估计值、排除所有高偏倚风险研究（1 项 RCT 和 5 项观察性队列研究（OCSs））计算合并效应量估计值。通过修剪和填充分析说明文献中的发表偏倚对荟萃分析结果的影响。
- 亚组分析：进行四项亚组分析，分别为按对照诱导药物分组、按是否存在血流动力学不稳定分组、按内科患者和创伤患者分组、按院前和院内 RSI 分组。对于每项分析，将每个研究指定为属于一个亚组或包含混合数据。若为混合数据，则分别提取每个亚组的数据，在所有此类情况下，无论原始研究使用何种统计技术，均将未调整的 OR 值纳入荟萃分析。若因缺乏相关原始数据无法从 “混合” 研究中提取数据，则将该研究排除在相应的亚组分析之外。
研究结果
- 研究选择：共检索到 826 项结果，其中 813 项来自系统检索。对 132 项研究进行全文审查，最终 27 项研究（均来自系统检索）符合纳入标准进入最终分析。这 27 项研究共纳入 31956 例患者进行 PIH 发生率分析，其中 8472 例接受氯胺酮治疗，23484 例为对照组。研究过程中两位 reviewers 对最终纳入资格未产生分歧，且在全文审查的研究补充材料中未发现额外可提取数据。
- 偏倚风险
- 随机对照试验：使用 Cochrane 的 RoB - 2 工具评估 6 项 RCTs 的偏倚风险，未发现总体偏倚风险低的研究。其中 Nakajima 等人的研究因采用隔日随机化过程，被判定为高偏倚风险，在相关敏感性分析中被排除。各领域的详细评估结果见表 2。
- 观察性研究：使用 Cochrane 的 ROBINS - I 工具评估 21 项 OCSs 的偏倚风险，未发现偏倚风险低的研究，所有研究至少在一个领域存在高偏倚风险，因此均被判定为总体高偏倚风险。该工具对这组研究的区分能力较差，因此在计划的敏感性分析中手动排除了 5 篇存在方法学缺陷的论文，相关关键评估详见附录 5。
- 主要分析：采用随机效应模型并经 Knapp - Hartung 调整标准误差后，得出氯胺酮用于急诊 RSI 与其他诱导药物相比 PIH 的合并 OR 值为 1.10，95% 置信区间为 0.78 - 1.56，p 值为 0.58。结果存在显著异质性，Q 检验 p 值 < 0.001，I2 为 90%，95% 预测区间为 0.24 - 4.98。
- 敏感性分析
- 仅使用每个研究的原始频率数据进行荟萃分析，不调整 OR 值，结果显示合并 OR 值为 1.14（0.82 - 1.57）。
- 仅纳入 6 项 RCTs 进行荟萃分析，合并 OR 值为 1.43（0.37 - 5.49）。
- 仅纳入 5 项低偏倚风险的 RCTs 进行荟萃分析，合并 OR 值为 1.14（0.26 - 4.95）。
- 排除所有高偏倚风险的研究（1 项 RCT 和 5 项 OCSs）后进行荟萃分析，合并 OR 值为 0.99（0.69 - 1.43）。
- 发表偏倚：对 27 项纳入研究绘制漏斗图，并进行修剪和填充分析，发现存在 1 项缺失研究。将其纳入分析后，OR 值变为 1.06（0.74 - 1.51）。此外，Egger 基于回归的检验得出截距为 - 0.008，p 值为 0.982。
- 亚组分析
- 按对照诱导药物分组：符合条件的研究中共使用了 6 种对照药物，分别为地西泮、依托咪酯、芬太尼、咪达唑仑、丙泊酚和硫喷妥钠。由于地西泮和硫喷妥钠分别仅在 2 项和 1 项研究中被调查，因此将其排除。对其余药物的分析结果见图 4 和表 4。与依托咪酯相比，氯胺酮的 OR 值为 1.38（0.99 - 1.94），p 值为 0.058，接近显著差异；与芬太尼相比，OR 值为 0.83（0.02 - 27.58），p 值为 0.837；与咪达唑仑相比，OR 值为 1.00（0.34 - 3.00），p 值为 0.992；与丙泊酚相比，OR 值为 0.92（0.46 - 1.84），p 值为 0.181。
- 按是否存在血流动力学不稳定分组：存在血流动力学不稳定患者组的 OR 值为 1.10（0.36 - 3.36），无血流动力学不稳定患者组的 OR 值为 1.02（0.46 - 2.27）。
- 按内科患者和创伤患者分组：内科患者中，氯胺酮诱导 PIH 的 OR 值为 0.88（0.42 - 1.87）；创伤患者中，OR 值为 1.25（0.50 - 3.09）。
- 按院前和院内 RSI 分组：院前 RSI 中，氯胺酮诱导 PIH 的 OR 值为 1.76（0.72 - 4.33）；院内 RSI 中，OR 值为 0.99（0.67 - 1.47）。
研究总结
荟萃分析表明，与其他药物相比，使用氯胺酮作为急诊 RSI 的诱导药物在 PIH 发生率上无显著差异。敏感性分析结果也支持这一结论，且各亚组在 PIH 发生率差异上均未达到统计学显著性。
研究局限性
- 纳入研究的特征：27 项纳入研究中仅 6 项为 RCTs，31956 个数据点中 95.9% 来自观察性研究。由于研究不可预测且复杂的急诊情况，方法学缺陷难以避免，27 项研究中有 22 项被发现存在高偏倚风险。研究选择过程可能存在抽样偏倚，部分全文审查的研究报告了包括 PIH 在内的不良事件发生率，但原始数据不足（包括补充材料中），无法按诱导药物进行分类；还有些研究报告了 SBP 或 MAP 的绝对或百分比变化等连续变量，缺乏二分发生率数据。排除这些研究可能会系统地影响最终样本和结果。
- 纳入研究的方法学异质性：本研究纳入的研究样本反映了更广泛文献中存在的显著方法学异质性。纳入标准、研究组方案和结局指标差异较大，很少有研究能精确回答相同问题。本研究宽泛的纳入标准虽获得了较大样本量，旨在反映氯胺酮在实际应用中对 PIH 发生率的影响，但也可能因系统地或不成比例地强调某些临床场景的结果而引入偏倚，在某些情况下可能会影响外部效度。
不同研究的对照药物差异是异质性的一个重要来源。本研究将氯胺酮与任何替代药物进行比较，此前未有类似研究，虽通过亚组分析可能产生假设，但本分析中对照组使用的诱导方案差异很大，在亚组分析中未发现与氯胺酮相比 PIH 的 OR 值有统计学显著差异的药物。
本研究纳入了内科和创伤患者，这两类患者中还存在未研究的亚组，如血流动力学休克的存在与否及病因，且这些亚组在合并症和生理储备方面可能存在差异。研究还纳入了有和无血流动力学不稳定的患者，他们对诱导药物的反应及临床后果可能不同。
并非所有纳入研究都报告了氯胺酮的剂量，报告剂量的研究之间和内部也存在很大差异，从低至 0.5mg/kg 到超过 2mg/kg 不等，且给药方案包括固定剂量和酌情给药。由于增加氯胺酮剂量可能会独立增加诱导后血流动力学变化的风险，这种异质性可能会影响荟萃分析结果。
在最终纳入的 27 项研究中，没有一个 PIH 的定义在超过 2 项研究中重复。目前缺乏标准化或普遍认可的 PIH 定义，由各研究团队根据自身研究人群和目的自行制定，且低血压被认为与诱导药物相关或归因于诱导药物的时间间隔差异很大。因此，本研究受到当前缺乏除专家意见外任何证据支持的 PIH 定义的限制。
3. 混杂因素：患者在 RSI 前的复苏程度通常不明确。液体或血管活性药物的使用以及预吸氧等措施，无论是否实施，都可能影响基线和诱导后的血流动力学，从而混淆荟萃分析结果。
在 RSI 过程中，常同时给予氯胺酮与芬太尼或咪达唑仑等预处理或联合诱导药物，部分研究报告了研究组间用药频率和剂量的可比性，但并非所有研究都如此。由于芬太尼已被证明具有独立的血流动力学效应，难以分离氯胺酮或对照药物的作用，且在现实临床中并非所有情况都能将芬太尼和氯胺酮分开分析。
诱导后，患者的治疗需求差异（如正压通气策略）也会混淆血流动力学结局指标。对于将血管活性药物使用纳入 PIH 定义的研究，这种情况尤为明显，因为不同研究中此类干预的阈值可能不一致。
4. 纳入研究的方法学缺陷：荟萃分析还受到指示性混杂问题的限制。许多符合条件的观察性研究发现，氯胺酮更有可能用于有血流动力学不稳定迹象的患者，这可能导致分析偏向于氯胺酮增加 PIH 发生率的结果，实际上可能反映了患者群体本身更不稳定。不过，仅分析 RCTs 结果的敏感性分析与总体结果相似，表明该因素影响较小。
亚组分析旨在分别回答预先指定组中的研究问题，但部分研究未提供足够的原始数据以区分亚组间的 PIH 发生率（详见附录 6），可能因丢弃的数据存在系统性偏差。
许多研究存在组间交叉的情况。部分研究将 PIH 数据按接受或未接受每种药物进行二分法划分，未考虑使用多种药物的患者；还有些研究将芬太尼视为预处理药物或镇痛药，而非诱导药物，进一步影响了 PIH 结局的准确性。
讨论
- 结果的异质性：符合条件的研究在方法学上的异质性反映在结果的异质性上（I2 = 90%）。本研究宽泛的纳入标准得出的 PIH 的 OR 合并估计值不一定适用于所有需要 RSI 的情况。然而，亚组分析未发现具体适用的情况，仅氯胺酮与依托咪酯的比较接近显著性差异。
在不同场景下，如院前创伤患者和脓毒性内科重症监护患者中，氯胺酮被发现是依托咪酯的安全替代药物。但也有研究报道使用氯胺酮进行 RSI 后 PIH 发生率显著增加，包括本研究中最大的 RCT，该研究在混合危重症患者中使用了较少见但临床后果更严重的范德比尔特心血管崩溃定义来定义 PIH。
这些结果表明，选择主要诱导药物会影响 PIH 发生率的临床场景较为复杂，尚未完全明确。在对特定情况下的药物选择提出明确建议之前，需要进一步阐明影响急诊 RSI 这一复杂情况的混杂因素。
2. PIH 的临床相关性：缺乏统一的 PIH 定义反映了对何为临床相关低血压的不确定性。一些研究根据诱导前
