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为探究 S100A4 对神经病理性疼痛（NP）中 A1 星形胶质细胞激活的影响及机制，研究人员以大鼠为模型开展研究。结果发现抑制 S100A4 可减轻 NP 相关行为，其机制与 TLR4/NF-κB 通路有关。该研究为 NP 治疗提供新思路。
在神经领域的研究中，神经病理性疼痛（Neuropathic Pain，NP）一直是个棘手的难题。它是由于躯体感觉系统受损或患病引起的，就像身体里的 “小恶魔”，不仅诊断困难，治疗也颇具挑战，因为有效的治疗药物有限，还常伴有明显的副作用。目前，探索 NP 的病因和分子机制成为了科研人员们的关键目标。
在这个探索过程中，S100A4 蛋白引起了人们的注意。它是一种能感知细胞内钙波动的小蛋白，在神经系统中，它存在于多种细胞里，参与神经炎症和免疫反应。不过，它对星形胶质细胞表型和 NP 的影响，以及背后的内在机制，却还像迷雾一样不为人知。
为了揭开这些谜团，江苏大学附属武进医院等机构的研究人员开展了一项深入的研究。他们想搞清楚 S100A4 对 NP 中 A1 星形胶质细胞激活有什么作用，以及这一过程是否和 TLR4/NF-κB 通路有关。
研究人员主要采用了动物实验、细胞培养、分子生物学实验等技术方法。在动物实验方面，对大鼠进行脊髓神经结扎（Spinal Nerve Ligation，SNL）手术建立 NP 模型；细胞培养上，获取大鼠皮层星形胶质细胞进行培养；分子生物学实验中，运用免疫荧光、Western blot、Real-time PCR 等技术检测相关蛋白和基因的表达变化。
研究结果如下：
- SNL 诱导 S100A4 表达上调：研究发现，SNL 手术后，大鼠脊髓中 S100A4 表达明显上调，主要集中在同侧脊髓背角（Spinal Dorsal Horn，SDH）的神经元中。通过 Western blot、免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）和 Real-time PCR 等方法都证实了这一点。
- S100A4 阻断减轻 NP：使用 S100A4 的转录抑制剂尼氯酰胺（niclosamide）处理大鼠，发现它能减轻 SNL 诱导的机械性超敏反应，缓解 NP。同时，外源性 S100A4 会使正常大鼠产生疼痛相关的超敏反应。
- SNL 诱导星形胶质细胞激活和 A1 星形胶质细胞反应性增加：SNL 手术会导致星形胶质细胞激活，A1 星形胶质细胞（一种具有神经毒性的星形胶质细胞亚型）的反应性增强。这表现在相关蛋白和基因的表达变化上，如 GFAP（Glial Fibrillary Acidic Protein，胶质纤维酸性蛋白，星形胶质细胞激活的标志物）和 C3（补体成分 3，A1 星形胶质细胞激活的主要标志物）的表达增加。
- 外源性 S100A4 在 A1 星形胶质细胞激活中起关键作用：在体外实验中，用外源性 S100A4 处理原代培养的星形胶质细胞，发现它能以浓度依赖的方式增加 GFAP 和 C3 的表达，促进 A1 星形胶质细胞的激活。
- 阻断 S100A4 抑制 A1 星形胶质细胞激活：在体内实验中，用尼氯酰胺阻断 S100A4 后，发现 A1 星形胶质细胞的激活受到抑制，相关炎症因子的释放减少，机械性异常疼痛也减轻了。
- 外源性 S100A4 介导的 A1 星形胶质细胞激活受 TLR4/NF-κB 信号通路调节：研究表明，S100A4 激活星形胶质细胞的过程与 TLR4（Toll-like Receptor 4，Toll 样受体 4）和 NF-κB（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，核因子 κB）信号通路有关。抑制这两个通路，能减少 S100A4 诱导的 A1 星形胶质细胞激活。
- 抑制 TLR4/NF-κB 信号通路预防和缓解 NP：在大鼠实验中，抑制 TLR4/NF-κB 信号通路可以预防和缓解 SNL 后的 NP，并且该通路还参与了外源性 S100A4 诱导的正常大鼠的痛觉过敏过程。
研究结论和讨论部分指出，抑制 S100A4 可以通过 TLR4/NF-κB 通路抑制 A1 星形胶质细胞的激活，减轻神经炎症，从而缓解 NP。这一发现揭示了 S100A4 在神经病理性疼痛中的重要作用，为 NP 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。同时，研究还提出 S100A4 抑制可能对紫杉醇诱导的周围神经病变（Paclitaxel-induced Peripheral Neuropathy，PIPN）也有治疗潜力。不过，该研究也存在一些局限性，比如主要选用雄性大鼠进行实验，对 S100A4 在神经元中的定位还不够明确，以及 S100A4 与小胶质细胞的关系还需进一步研究等。但总体而言，这项研究成果为神经病理性疼痛的治疗带来了新的希望，为后续研究指明了方向，具有重要的理论和临床意义，其研究成果发表在《The Journal of Headache and Pain》上。
