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甲状腺癌（THCA）发病率高，SLC1A5 在其中作用不明。研究人员整合转录组和代谢组分析其功能，发现高表达 SLC1A5 与 THCA 不良预后相关，它可影响细胞生长和凋亡，或为潜在治疗靶点，助力探索 THCA 新疗法。
在癌症的世界里，甲状腺癌（Thyroid Cancer，THCA）是最常见的内分泌癌症，如同隐藏在人体内分泌系统中的一颗 “定时炸弹”。据全球癌症统计报告显示，2020 年中国甲状腺癌新发病例高达 22.1 万例，在女性群体中发病率尤其突出。手术虽为常用治疗手段，但对于部分患者，如未分化甲状腺癌患者，病情往往已发展至晚期，死亡率超 90%。区域或远处转移更是大大缩短了患者的生存时间 ，降低了生存率。因此，探寻甲状腺癌进展的潜在机制，开发新的治疗方法迫在眉睫。
肿瘤细胞的代谢如同脱缰的野马，与正常细胞大相径庭。它们对葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺的代谢速度极快，其中谷氨酰胺代谢在维持肿瘤细胞的氧化还原平衡、控制活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平方面起着关键作用。谷氨酰胺转运蛋白溶质载体家族 A1 成员 5（Solute Carrier Family A1 Member 5，SLC1A5），是肿瘤细胞摄取谷氨酰胺的关键 “搬运工”。已有研究表明，在多种癌症中，SLC1A5 通过重编程谷氨酰胺代谢、改变肿瘤微环境，促进肿瘤生长，还与患者生存率降低有关。然而，在甲状腺癌这个特定 “舞台” 上，SLC1A5 究竟扮演着怎样的角色，一直是个未解之谜。
为了揭开这层神秘的面纱，复旦大学附属浦东医院、复旦大学附属华山医院的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们整合转录组学和代谢组学分析，深入探究 SLC1A5 在甲状腺癌中的潜在功能，研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）数据门户收集 568 例 THCA 患者的临床和 RNA 测序数据，以此分析 SLC1A5 的表达与临床特征的关系。在细胞实验方面，利用小干扰 RNA（siRNA）转染甲状腺癌细胞系 TPC-1 和 B-CPAP，敲低 SLC1A5 表达，同时使用 qPCR 验证敲低效果，蛋白质免疫印迹（Western blot）检测蛋白表达。通过 CCK-8 试剂盒检测细胞活力，Annexin V / 碘化丙啶（PI）双染结合流式细胞术检测细胞凋亡。此外，进行 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化，代谢组学检测分析代谢物变化，并运用 ESTIMATE 和 CIBERSORT 算法探究肿瘤微环境。
下面来看具体的研究结果：
- SLC1A5 表达与预后和临床特征的关系：分析 TCGA 数据发现，THCA 肿瘤中 SLC1A5 整体表达显著上调，且多数配对样本中同样如此。 Kaplan-Meier 分析显示，高表达 SLC1A5 的 THCA 患者总生存期（Overall Survival，OS）和无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）较差。进一步研究表明，SLC1A5 表达与肿瘤进展特征如病理分期、肿瘤大小、淋巴结转移相关，但与年龄、性别、远处转移无关。
- SLC1A5 的潜在功能分析：将 THCA 患者按 SLC1A5 表达分为高低两组，筛选出 1029 个相关基因。富集分析发现，SLC1A5 与 T 细胞激活调节、白细胞细胞间黏附、单核细胞分化等密切相关。KEGG 富集分析显示，差异基因主要参与细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、Th1 和 Th2 细胞分化、NF-κB 信号通路等。GSEA 分析表明，免疫相关通路是差异最大的通路，这暗示 SLC1A5 与免疫和肿瘤功能通路紧密相连。
- SLC1A5 相关的免疫微环境分析：运用 ESTIMATE 方法发现，SLC1A5 表达与基质评分、免疫评分和总评分呈显著正相关。CIBERSORT 算法计算显示，SLC1A5 高表达组中 CD4+T 记忆激活细胞和 T 细胞滤泡辅助细胞表达更高。相关性分析证实，SLC1A5 与静息树突状细胞、CD4+T 记忆激活细胞、T 细胞滤泡辅助细胞呈正相关，与 M0 巨噬细胞丰度呈负相关 。
- SLC1A5 敲低对 THCA 细胞的影响：构建 SLC1A5 敲低细胞系，qPCR 验证有效。CCK-8 实验表明，SLC1A5 siRNA 组细胞活力与对照组差异显著。蛋白质免疫印迹验证了 siRNA 在蛋白水平的敲低效率。流式细胞术检测发现，敲低 SLC1A5 促进肿瘤细胞凋亡。使用 SLC1A5 抑制剂 GPNA 处理 THCA 细胞，同样观察到细胞凋亡增加、增殖减少，说明敲低 SLC1A5 确实能抑制 THCA 肿瘤细胞生长。
- SLC1A5 表达对 THCA 细胞的转录组分析：转录组学分析显示，SLC1A5 siRNA 组和对照组 mRNA 表达谱存在显著差异。GO 和 KEGG 通路富集分析表明，差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）主要与细胞因子产生的正调控、细胞黏附的正调控、T 细胞激活的调节有关，信号通路涉及细胞外基质 - 受体相互作用、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、NF-κB 信号通路等。GSEA 分析显示，SLC1A5 敲低后 NF-κB 信号增强，氧化磷酸化水平降低。
- SLC1A5 敲低后的代谢组学变化：代谢组学检测发现，SLC1A5 siRNA 组和对照组存在 1487 种差异代谢物。功能分析显示，关键信号通路包括 ABC 转运体、铁死亡、谷胱甘肽代谢、嘌呤代谢等。这表明 SLC1A5 敲低对细胞代谢产生了广泛影响。
综合研究结果和讨论，该研究揭示了 SLC1A5 在甲状腺癌中异常高表达，且与不良预后相关，其表达与更晚期的临床分期和淋巴结转移有关。细胞实验表明，SLC1A5 敲低可抑制细胞活力、促进细胞凋亡，暗示其在甲状腺癌中可能发挥促癌作用。转录组和代谢组学研究进一步发现，SLC1A5 参与免疫和肿瘤进展相关通路，影响谷胱甘肽和嘌呤代谢等关键代谢途径。这一研究为甲状腺癌的治疗提供了新的潜在靶点，有望推动基于谷氨酰胺代谢的癌症治疗新策略的发展。不过，研究也存在一定局限性，如所用细胞系不能完全代表所有甲状腺癌亚型，且 RNA 测序和代谢组学分析主要在体外进行，缺乏动物模型或人体样本的验证。未来需要开展更多研究，纳入更多样化的模型，进行体内验证，更全面地分析代谢和免疫通路，以进一步明确 SLC1A5 作为甲状腺癌治疗靶点的潜力。
