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肝癌死亡率高，早期诊断困难。研究人员聚焦 RNF157 在肝癌中的作用及机制。发现 RNF157 高表达促肝癌增殖，通过靶向 RIG-I/DDX58 降解实现。该研究为肝癌治疗提供潜在靶点，意义重大。
肝癌，这个隐匿在人体内部的 “杀手”，一直严重威胁着人类的健康。在中国，它是最为常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）又占了所有肝癌病例的约 90% 。由于肝癌早期诊断困难，缺乏特征性检测手段，很多患者确诊时已处于晚期，这也导致了肝癌的高死亡率。尽管近年来出现了一些新的生物标志物，如甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（DCP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 - 3（GPC3）和高尔基体蛋白 73（GP73）等用于早期肝癌的诊断，但这些标志物都存在特异性和敏感性不足的问题。因此，探索肝癌的发病机制，寻找新的诊断和治疗靶点迫在眉睫。
为了攻克这一难题，安徽医科大学附属滁州医院和中国科学技术大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项关于 RING 指蛋白 157（RNF157）在肝癌中的研究。研究发现，RNF157 在肝癌组织中显著高表达，并且与患者的不良预后密切相关。进一步研究表明，RNF157 作为一种促癌的泛素连接酶，能够通过靶向维甲酸诱导基因 I（RIG-I/DDX58）使其降解，从而促进肝癌细胞的增殖。这一发现为肝癌的治疗提供了新的潜在靶点，具有重要的临床意义。该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了临床肝癌及癌旁组织样本，同时培养了多种肝癌细胞系（如 Huh-7、 Hep-G2 等）。通过免疫组化、Western blot 和荧光定量聚合酶链反应（Q-PCR）检测相关蛋白和基因的表达水平；利用病毒转染构建稳定转染细胞系；借助 CCK-8 实验、平板克隆实验和裸鼠皮下成瘤实验来探究 RNF157 对肝癌细胞增殖的影响；运用免疫沉淀（Co-IP）技术验证 RNF157 与 RIG-I/DDX58 的结合及调控关系；还进行了 RNA 测序和蛋白质组测序探索潜在机制。
研究结果如下：
- RNF157 在肝癌中过表达：通过对 TCGA 数据库分析、临床样本检测以及不同肝癌细胞系检测，发现 RNF157 在肝癌组织和部分肝癌细胞系中蛋白和 mRNA 表达水平均升高，且在 Hep-G2、HCCLM3 和 Hep-3B 细胞中表达相对较高。
- 高表达的 RNF157 与肝癌不良预后相关：从 TCGA 数据库可知，RNF157 在低分化或未分化肝癌中表达更高，且与患者总体生存（OS）、无进展生存（PFS）和无复发生存（RFS）相关。高表达 RNF157 的患者预后更差。此外，不同 RNF157 表达水平的患者对索拉非尼治疗的生存时间存在差异，且 RNF157 表达水平在亚洲人群中临床相关性更强。
- 敲低 RNF157 抑制肝癌增殖：在 HCCLM3 和 Hep-3B 细胞中构建 RNF157 敲低稳定转染细胞系，CCK-8 和平板克隆实验表明敲低 RNF157 抑制肝癌细胞增殖，裸鼠皮下成瘤实验也显示抑制 RNF157 可减缓小鼠皮下肿瘤生长。
- 过表达 RNF157 促进肝癌增殖：构建 RNF157 过表达的 Huh-7 细胞系，实验结果显示过表达 RNF157 促进肝癌细胞增殖，体内实验中肿瘤生长更快、重量更大。蛋白质组测序的 KEGG 功能富集结果显示 RNF157 可能参与细胞外基质受体相互作用、Wnt 和 HIF-1 等信号通路。
- RNF157 与 RIG-I/DDX58 相互作用：构建 RNF157 过表达稳定转染 Huh-7 细胞系，发现 RNF157 过表达下调 RIG-I/DDX58 蛋白表达水平。免疫荧光定位实验表明二者结合位于细胞核。Co-IP 实验证实 RNF157 与 RIG-I/DDX58 在多种细胞中相互结合。
- RNF157 以泛素化依赖方式调节 RIG-I/DDX58 稳定性：在不同细胞中进行相关实验发现，RNF157 水平与 RIG-I/DDX58 表达呈负相关。进一步研究表明，RNF157 促进 RIG-I/DDX58 的总体多聚泛素化和赖氨酸 48（K48）连接的泛素化，但不改变赖氨酸 63（K63）连接的泛素化。
在讨论部分，研究人员指出蛋白质的翻译后修饰在肝癌发病机制中具有重要作用，泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）参与多种重要生理过程，其异常与肝癌发展相关。RNF157 作为具有 E3 泛素连接酶活性的蛋白，在多种肿瘤及免疫反应中发挥作用，但在肝癌中的研究较少。此次研究揭示了 RNF157 在肝癌中的作用及相关机制，不过也存在一定局限性，如样本量较小、HBV 阳性病例占比较高、细胞系不能完全代表肝癌异质性以及动物实验模型有限等。未来需要更大规模、多病因的前瞻性研究，以及更完善的实验模型来进一步验证和深入研究。
总的来说，该研究首次明确了 RNF157 在肝癌中的促癌作用，发现其通过靶向 RIG-I/DDX58 降解促进肝癌细胞增殖，为肝癌的治疗提供了新的潜在靶点，对肝癌的诊断和治疗研究具有重要的指导意义，也为后续深入探究肝癌发病机制和开发新的治疗策略奠定了基础。
