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肺癌严重威胁人类健康，为探究肺癌易感性影响因素，研究人员开展了糖基转移酶家族基因多态性与行为因素对肺癌易感性影响的研究。结果发现 ST6Gal-I rs2239611 AA 基因型等会增加肺癌风险，明确了新的基因 - 环境交互作用，为肺癌防治提供新思路。
肺癌，这个 “癌症杀手” 一直以来都严重威胁着人类的健康。在全球范围内，它都是导致癌症死亡的首要原因。2022 年的数据显示，肺癌在癌症发病率和死亡率中分别占比 12.4% 和 18.7%，在中国，同年肺癌的预估发病和死亡人数更是分别高达约 1060600 和 733300 人。而且，肺癌患者常常在疾病晚期才被确诊，这使得治疗效果不佳，患者生存率降低，高昂的治疗费用和耐药性问题也接踵而至，更糟糕的是，目前还缺乏用于早期检测的特异性生物标志物。因此，寻找肺癌的特异性生物标志物，对实现个性化预防和深入了解肺癌发生机制至关重要。
蛋白质的糖基化修饰在细胞的众多生命活动中发挥着重要作用，比如细胞识别、黏附、受体激活以及信号传导等过程。而糖基转移酶作为一类关键的酶，能通过作用于特定底物形成独特的糖苷键，根据其功能不同可分为唾液酸转移酶、岩藻糖基转移酶、N - 乙酰氨基葡萄糖转移酶等多个亚家族。其中，β - 半乳糖苷：α2 - 6 - 唾液酸基转移酶（ST6Gal - I）、岩藻糖基转移酶（FUTs）、β1，6 - N - 乙酰氨基葡萄糖基转移酶 V（MGAT5）分别属于不同的糖基转移酶亚家族。此前研究发现，ST6Gal - I 在血管生成中起着关键作用，在结肠癌和卵巢癌组织中高表达，还能介导肿瘤细胞的迁移和侵袭；FUT2 和 FUT3 对 ABO 血型的确定和疾病易感性至关重要，其表达变化与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的低生存率相关；MGAT5 在恶性肿瘤中的多糖产物通常会增加，与疾病进展有关，还能重塑肿瘤微环境，加速肿瘤细胞生长 。并且，已有研究提出糖基转移酶家族基因的单核苷酸多态性（SNP）与肺癌相关，像 ST6Gal - I rs2239611、MGAT5 rs34944508 都被认为是潜在的肺癌易感遗传标记。然而，以往的研究却忽略了一个关键问题，即没有系统地探究糖基转移酶基因变异与行为风险因素对肺癌易感性的联合影响。
槟榔，这种热带棕榈树的种子，全球约有 6 亿人有咀嚼槟榔的习惯，在南亚、东南亚以及亚太地区尤为普遍。在我国海南，槟榔的种植广泛，当地人咀嚼槟榔的现象也很常见。但长期咀嚼槟榔可不好，槟榔释放的槟榔碱具有很强的细胞毒性，能诱导口腔黏膜下纤维化、心血管疾病、高血压、肾脏损伤，甚至致癌，早在 2003 年，国际癌症研究机构（IARC）就将槟榔列为 I 类人类致癌物。虽然有研究表明长期接触槟榔会增加口腔、食管等部位的患癌风险，也有研究发现槟榔提取物会影响人体肺泡基底上皮细胞（A549 细胞）的活力，但关于咀嚼槟榔与肺癌之间的关系，相关研究却十分有限。此外，吸烟和饮酒一直被认为是导致肺癌的重要因素。
为了填补这些研究空白，海南医学院附属海南总医院等机构的研究人员开展了一项 1:1 匹配的病例 - 对照研究。该研究纳入了 428 例新诊断的肺癌患者（病例组）和 428 例同期在医院体检的无癌个体（对照组），两组按照性别相同、年龄相差不超过 3 岁进行匹配。研究人员检测了 6 个单核苷酸多态性（SNP）位点，包括 FUT2 rs1047781、rs601338，FUT3 rs28362459、rs3745635，ST6Gal - I rs2239611 和 MGAT5 rs34944508，并通过多因素逻辑回归分析评估这些 SNP 与肺癌风险、临床病理特征的关联，以及行为因素（槟榔、香烟、酒精）和基因型对肺癌的联合影响 。
研究结果发现，在 ST6Gal - I rs2239611 位点上，携带 AA 基因型的个体肺癌风险显著增加（ORadj=2.077；95%CI：1.191 - 3.624；Padj=0.010） ，在吸烟者（Padj=0.038）和饮酒者（Padj=0.049）中这种风险增加更为明显。FUT2 rs1047781 多态性与肺癌的临床分期（Padj=0.047）和淋巴结转移（Padj=0.014）相关，携带 FUT2 rs1047781 AT 或 TT 基因型是肺癌淋巴结转移的保护因素。进一步分析发现，行为因素（吸烟、饮酒、嚼槟榔）与 FUT2 rs1047781（Padj=0.013）和 ST6Gal - I rs2239611（Padj=0.047）之间存在显著的基因 - 环境交互作用，会共同增加肺癌风险 。
在这项研究中，研究人员用到了多种关键技术方法。首先是样本选取，从海南总医院和海南医学院第一附属医院选取研究对象。然后是基因分型检测，通过酚 - 氯仿法提取静脉血中的 DNA，利用 MassARRAY System 检测 SNP 位点。数据处理上，使用 Epidata 软件录入问卷结果建立数据库，运用 IBM SPSS 25.0 软件进行统计分析，通过多因素逻辑回归模型评估关联和交互作用。
从研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。研究首次揭示了 ST6Gal - I rs2239611 AA 基因型与中国人群肺癌风险升高相关，特别是在吸烟者和饮酒者中更为显著；FUT2 rs1047781 可能影响肺癌的临床特征。同时，发现烟草、酒精和槟榔的使用与携带 ST6Gal - I rs2239611 和 FUT2 rs1047781 变异的个体之间存在新的基因 - 环境交互作用，会进一步增加肺癌易感性 。这些发现为肺癌的个性化预防提供了重要依据，有助于针对具有特定遗传和生活方式特征的高风险人群制定精准的预防策略。不过，该研究也存在一些局限性，比如样本仅来自海南，样本量相对较小，可能存在选择偏倚，行为因素问卷未全面分析行为持续时间和日均消费量等历史数据，还有不可控的潜在混杂因素。未来的研究可以在扩大样本规模、纳入不同人群、多中心收集数据以及更全面分析行为因素等方面进行改进，以更深入地了解遗传易感性与环境暴露在肺癌发病机制中的复杂交互作用。
