综述：内皮糖蛋白（Endocan）作为一种新型生物标志物的预测价值：一项关于荟萃分析的伞式研究

本文通过伞式综述，整合多项荟萃分析证据，发现内皮糖蛋白（Endocan）与 COVID-19、慢性肾脏病（CKD）等多种疾病显著相关，在疾病预测方面潜力巨大，但仍需研究其特异性、敏感性等，以更好应用于临床。

　　

研究背景

近年来，新型生物标志物的发现成为科研关键领域，为疾病诊疗带来新契机。内皮糖蛋白（Endocan），又称内皮细胞特异性分子 1（ESM1），作为血管内皮细胞合成的可溶性蛋白聚糖，参与内皮功能障碍、炎症和血管生成等关键过程，在多种疾病的发病机制和进展中发挥作用，有望成为有价值的生物标志物。然而，现有关于 Endocan 的研究分散，缺乏综合评估，本研究旨在通过伞式综述，整合多项荟萃分析结果，全面评估 Endocan 在多种疾病中的预测价值。

研究方法

本研究遵循 Cochrane 系统评价手册指南，按照 PRISMA 标准报告结果，并在 PROSPERO 平台进行研究计划预注册（CRD42024519025）。

1. 检索策略：两名研究者制定全面检索策略，在 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Cochrane Library 四大数据库中检索截至 2024 年 3 月 12 日（2025 年 1 月 23 日更新检索）评估 Endocan 预测效能的荟萃分析。检索词包括 “Endocan”“ESM 1” 等，同时寻求专家帮助，手动检索纳入研究的参考文献，不限语言。利用 EndNote X20 管理文献。
2. 研究选择与纳入标准：两名研究者独立筛选研究，意见分歧时由第三位研究者裁决。纳入的荟萃分析需评估 Endocan 作为特定疾病生物标志物的作用，且聚焦特定疾病人群，排除原始研究、评论、社论和叙述性综述。
3. 质量评估：运用 AMSTAR 2 工具评估纳入荟萃分析的方法学质量，该工具包含 16 个问题，从研究设计、实施和报告等方面进行评价。两名 reviewers 根据问题答案将研究分为高质量、中等质量、低质量和极低质量四个等级。
4. 数据提取：提取纳入研究的第一作者、发表年份、期刊、研究疾病、效应量、异质性评估、发表偏倚信息、资金来源、协议注册号和质量评估工具等数据。两名研究者独立提取，第三名研究者解决差异，联系作者获取缺失信息。
5. 统计分析：综合纳入荟萃分析的数据，根据研究报告的结果类型，选用标准化均数差（SMD）、优势比（OR）或风险比（HR）评估不同疾病中 Endocan 的效应量。选取样本量最大的荟萃分析进行统计。通过功效分析评估样本量是否充足，运用 GRADE 评估确定证据质量，使用 Comprehensive Meta-Analysis（CMA）软件进行统计分析。

研究结果

1. 研究筛选流程：初始检索共获得 54 项研究，去除 20 项重复记录后，对 34 项研究进行标题和摘要筛选，20 项进入全文评估，最终 12 项符合纳入标准。
2. 研究特征：纳入的 12 项荟萃分析发表于 2016 - 2024 年，涵盖 11 种疾病，样本量和研究数量存在差异。部分研究获得资金支持，多数研究未报告预先注册协议。根据 AMSTAR 2 评估，1 项极低质量，9 项低质量，2 项高质量。
3. Endocan 在不同疾病中的预测价值
   • 糖尿病（Diabetes mellitus）：Khalji 等人的荟萃分析显示，糖尿病患者 Endocan 水平显著升高（SMD：1.00；95% CI 0.81 - 1.19；P<0.01），且在无并发症及有并发症（如肝硬化、冠心病等）的糖尿病患者中均如此，2 型糖尿病患者同样呈现 Endocan 水平升高的趋势。
   • 癌症（Cancers）：Huang 等人的研究表明，癌症患者中 Endocan 水平升高与总生存率显著降低相关（HR：2.48；95% CI 2.12 - 2.90；P<0.01），在胃肠道癌和肝细胞癌亚组中，Endocan 也是不良预后因素，且高 Endocan 水平预示着较差的无复发生存率。
   • 高血压（Hypertension）：Behnoush 等人发现高血压患者循环 Endocan 水平升高（SMD：0.91；95% CI 0.44 - 1.38；P<0.01），血清亚组分析显示高血压患者血清 Endocan 水平显著升高，排除合并症患者后，高血压患者 Endocan 水平更高。
   • 子痫前期（Preeclampsia）：Lan 等人的荟萃分析表明，子痫前期患者循环 Endocan 水平显著高于正常孕妇（SMD：0.37；95% CI 0.13 - 0.62；P=0.003）。亚组分析显示，晚发型子痫前期患者 Endocan 水平升高明显，早发型子痫前期患者与正常孕妇差异不显著，且产妇年龄影响 Endocan 与子痫前期的关联。
   • 冠状动脉疾病（Coronary artery disease，CAD）：Zhao 等人的研究发现，CAD 患者血清 Endocan 水平显著高于非 CAD 患者（SMD：0.99；95% CI 0.58 - 1.39；P<0.01），CAD 合并高血压患者 Endocan 水平更高，且该结果适用于冠状动脉慢血流（CSF）患者。
   • 阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）：He 等人的分析显示，OSA 患者血清 / 血浆 Endocan 水平显著高于健康人（SMD：1.30；95% CI 1.06 - 1.54；P<0.01），且与 OSA 严重程度、BMI、呼吸暂停低通气指数（AHI）等相关，与血流介导的舒张功能（FMD）呈负相关。
   • 败血症（Sepsis）：Fernández - Sarmiento 等人的研究表明，败血症患者中，Endocan 水平升高与死亡率、多器官功能障碍综合征和呼吸衰竭风险增加相关（OR 分别为 9.53、8.33、9.66；95% CI 分别为 3.34 - 27.3、2.07 - 33.58、2.26 - 43.95；P<0.01）。
   • 慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）：Khalaji 等人的荟萃分析发现，CKD 患者循环 Endocan 水平显著升高（SMD：1.34；95% CI 0.20 - 2.48；P<0.01），血浆 Endocan 水平与 CKD 关联更强，排除合并症患者后，CKD 患者 Endocan 水平仍显著高于对照组。
   • COVID - 19：Zhan 等人的研究显示，COVID - 19 患者入院时 Endocan 水平高于对照组（SMD：1.40；95% CI 0.21 - 2.58；P=0.02），预后较差组 Endocan 水平更高。
   • 急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）：Behnoush 等人的研究表明，ARDS 患者 Endocan 水平显著高于非 ARDS 患者（SMD：0.47；95% CI 0.10 - 0.84；P=0.01），且非幸存者 Endocan 水平更高。
   
   
4. 功效分析结果：除癌症总生存率和无复发生存率因结果以 HR 报告无法计算外，其余变量的功效分析显示具有较高统计功效，表明样本量充足。
5. GRADE 评估结果：Endocan 在子痫前期、CAD、CSF、败血症、多器官功能障碍综合征、CKD、COVID - 19 和 OSA 中的预测价值被评为极低；在糖尿病、癌症无复发生存率、高血压、败血症死亡率和败血症相关呼吸衰竭中为低；在癌症总生存率中为中等。由于 ARDS 研究数量少且无法评估发表偏倚，未对其进行 GRADE 评估。

讨论

1. Endocan 与疾病的关联机制：Endocan 是内皮细胞分泌的可溶性蛋白聚糖，炎症刺激下表达增加，可促进白细胞迁移和炎症反应。在糖尿病中，Endocan 水平升高反映免疫炎症活动和内皮功能障碍，与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化相关；在心血管疾病中，Endocan 参与内皮功能障碍过程，促进炎症细胞黏附和血管炎症，与高血压、CAD 和 CSF 等疾病密切相关；在癌症中，Endocan 与肿瘤预后不良相关，可能参与肿瘤血管生成和转移；在 OSA 中，与炎症和内皮功能障碍相关，解释了 OSA 患者心血管疾病风险增加的原因；在 CKD 中，与疾病进展和炎症、内皮损伤有关；在败血症中，可预测患者不良结局；在子痫前期中，其水平变化与疾病严重程度和产妇年龄有关。
2. 临床应用前景：Endocan 在多种疾病的早期检测和病情评估中具有潜在应用价值。在心血管疾病、CKD 和糖尿病等慢性疾病的高危人群筛查中，检测 Endocan 水平有助于早期发现疾病，预防血管并发症；在败血症和 ARDS 等急性疾病中，可作为预后标志物，帮助临床医生评估病情严重程度，合理分配医疗资源，制定治疗方案；在 COVID - 19 治疗中，也可辅助判断患者风险和制定个性化治疗策略。
3. 未来研究方向：为推动 Endocan 临床应用，未来研究需标准化测量方法，开展诊断性荟萃分析评估其诊断性能，确定标准化临界值；扩大研究疾病范围，评估在更多疾病中的诊断和预后价值；进行大规模前瞻性研究验证其临床实用性，评估成本效益；评估测量方法的可行性和可及性，制定专家指南和共识，规范临床应用。
4. 研究优势与局限：本研究首次进行 Endocan 预测价值的伞式综述，评估了荟萃分析质量，进行了功效分析和 GRADE 评估，证据综合全面。但存在局限性，纳入荟萃分析方法学质量普遍较低，多存在异质性和未预先注册协议问题；部分结果异质性高，影响结论可靠性；发表偏倚评估受限；多数研究为横断面研究，无法确定因果关系；Endocan 测量方法报告不充分，影响研究可比性。

研究结论

Endocan 是一种有潜力的生物标志物，在 COVID - 19、CKD、OSA、糖尿病、CAD 和子痫前期等多种疾病中展现出预测价值。然而，目前研究存在局限性，需进一步研究明确其特异性、敏感性和临床适用性，以便更好地将其整合到临床实践中，提高疾病诊疗水平，改善患者预后。