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在哺乳动物中，雌性 X 染色体随机失活形成巴氏小体以平衡基因剂量，但衰老过程中其沉默状态是否维持尚不明确。研究人员通过对小鼠进行多组学研究，发现衰老会使 X 染色体失活（XCI）逃逸率上升，且集中在远端区域，这为探究衰老相关疾病的性别差异提供重要依据。
在生命的长河中，衰老一直是众多科学家深入探索的神秘领域。在哺乳动物的遗传世界里，雌性拥有两条 X 染色体，为了维持与雄性的基因剂量平衡，其中一条会随机失活，形成一种名为巴氏小体（Barr body）的特殊结构。这一过程就像是给基因加上了一把 “锁”，让多余的 X 染色体保持沉默。然而，随着时间的推移，当机体逐渐走向衰老，这把 “锁” 是否依然坚固，巴氏小体的沉默状态能否一直维持下去，成为了亟待解答的谜题。此前，虽然有研究观察到雌性小鼠肝脏中一个基因在衰老过程中重新激活，但这究竟是个例，还是代表了更普遍的现象，科学界尚无定论。而且，这种基因重新激活与衰老相关疾病的性别差异之间是否存在联系，更是一片未知的领域。为了揭开这些谜团，来自德国慕尼黑工业大学（Technical University Munich）的 Sarah Hoelzl、Tim P. Hasenbein 等研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Aging》杂志上，为我们理解衰老过程中基因表达的变化以及相关疾病的性别差异提供了全新的视角。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是等位基因特异性转录组学技术，通过构建具有偏斜 XCI 的高度多态性小鼠模型，对不同发育阶段和衰老过程中小鼠主要器官进行分析。同时，运用单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）来探究细胞类型特异性的基因逃逸现象。此外，还利用转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）技术评估染色质的可及性变化。
下面来看具体的研究结果：
- 逃逸景观显示器官和细胞类型特异性：研究人员通过杂交实验获得 F1 杂种小鼠，对其多个成年器官进行 RNA 测序。结果发现，不同器官的逃逸基因比例在 2.4% - 4.6% 之间，平均为 3.5%，且发现了 21 个逃逸基因，其中 9 个是此前未被鉴定出的。一些逃逸基因在多个器官中共享，而 38% 的基因仅在特定器官中逃逸。同时，在心脏的不同细胞类型中，也存在细胞类型特异性的逃逸基因，且这些基因与全心脏鉴定出的逃逸基因位置相近。这表明基因逃逸具有明显的器官和细胞类型特异性，并且逃逸基因可能以簇的形式组织。
- 小鼠衰老过程中各器官的逃逸率显著增加：研究人员分析了胚胎期、幼年、成年和老年小鼠器官的基因逃逸动态。结果显示，胚胎期、幼年和成年阶段的逃逸基因比例相近，而老年阶段显著增加，平均达到 6.6%。其中，肾脏的逃逸比例最高，达到 8.9%。而且，年龄特异性逃逸基因在老年雌性器官中显著上调，这些基因与疾病相关，可能导致衰老相关疾病的性别差异。
- 年龄特异性逃逸在不同细胞类型中表现：以心脏为例，研究人员对成年和老年雌性小鼠心脏进行单细胞 RNA 测序。尽管衰老过程中心脏细胞类型组成发生了变化，如心肌细胞比例下降，成纤维细胞比例上升，但年龄特异性逃逸在不同细胞类型中均有表现。这说明衰老相关的表观遗传变化促进了基因逃逸。
- 年龄特异性逃逸集中在远端染色体区域：研究发现，71% 的年龄特异性逃逸基因位于早期鉴定出的 2.5-Mb 逃逸区域内，29% 在衰老过程中形成新的逃逸位点。并且，这些基因主要集中在 X 染色体的远端区域。
- 衰老增加远端染色体区域的染色质可及性，影响逃逸基因的调控元件：通过对肝脏和肾脏进行 ATAC-seq 分析，研究人员发现衰老过程中，肾脏中 Xi 的染色质可及性显著增加，且增加的区域主要在远端，与年龄特异性逃逸基因重叠。这些区域的染色质可及性变化影响了逃逸基因的调控元件，可能促进了基因逃逸。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究表明衰老会导致巴氏小体的稳定性受损，基因逃逸现象在衰老过程中普遍存在。年龄特异性逃逸在不同细胞类型中发生，且与染色质可及性的变化相关。此外，年龄特异性逃逸基因和染色质可及性在远端染色体区域富集，虽然目前尚不清楚端粒缩短是否在其中发挥作用，但这为后续研究提供了方向。同时，该研究也存在一定局限性，如由于基因体内存在 SNP，仅能评估 81% 的 X 连锁基因。尽管如此，这项研究为理解衰老相关疾病的性别差异提供了重要基础，有助于进一步探索性别特异性疾病机制，未来研究可聚焦于年龄相关逃逸基因在性别特异性疾病进展中的作用以及它们与性别寿命差异的关系。
