揭秘抗生素 Negamycin 中肼的形成机制：含血红素依赖酶的关键作用及研究意义

Negamycin 是一种含肼二肽类抗生素，有抗菌和治疗疾病潜力。研究人员通过多种实验，确定了 NegB 和 NegJ 在其生物合成中的关键作用，其中 NegJ 可直接形成肼基乙酸。该研究为含 N-N 键天然产物挖掘提供新思路。

　　Negamycin 是一种含有肼（hydrazine）的类似二肽的抗生素，1970 年首次从三株紫色链霉菌（Streptomyces purpeofuscus）中分离出来。它显著的抗菌特性使其成为对抗多重耐药革兰氏阴性菌的有吸引力的候选药物。此外，其独特的通读促进活性，使它成为研究杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）和其他遗传性疾病潜在治疗剂的研究对象。在这里，研究人员以 Negamycin 中不寻常的 (R)-β- 赖氨酸为线索，来确定 Negamycin 的生物合成途径，然后进行基因缺失和化学互补实验、稳定同位素示踪实验以及酶活性检测，以阐明 Negamycin 组装的关键前体。研究工作确定了 NegB 是一种赖氨酸 - 2,3 - 氨基变位酶（lysine-2,3-aminomutase），它可以将赖氨酸转化为 (R)-β- 赖氨酸，同时确定 NegJ 是一种依赖血红素（heme-dependent）的、能形成 N-N 键的酶。研究表明，NegJ 与 Negamycin 基因簇外编码的铁氧还蛋白（ferredoxin）一起，可直接从甘氨酸和亚硝酸盐形成肼基乙酸（hydrazinoacetic acid）。NegJ 是一种新型的用于 N-N 键形成的生物催化剂，该研究突出了其在挖掘含 N-N 键天然产物基因组方面的潜力。