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早产婴儿患支气管肺发育不良（BPD）风险高，尽管已采取措施降低相关风险，但仍受慢性肺病影响。研究人员探究肝素对新生小鼠肺发育的影响，发现早期给予普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）会损害肺功能和生长，这为临床研究提供依据。
在新生儿重症监护室里，呼吸衰竭是导致新生儿发病和死亡的重要原因之一。对于那些低出生体重和胎龄小的新生儿来说，他们不仅需要机械通气支持，还可能面临着短期和长期的并发症。支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）作为一种慢性肺部疾病，是早产儿最常见的后遗症。在美国，每年约有 10,000 - 15,000 名婴儿受其影响，尤其是那些出生孕周小于 28 周的婴儿，患病率更是超过 50%。而且，成年 BPD 幸存者也饱受折磨，经常出现喘息、呼吸困难、反复住院等情况，严重时甚至需要进行肺移植。
正常情况下，人类的肺发育从妊娠四周开始，历经胚胎期、假腺期、小管期、囊泡期和肺泡期五个阶段。出生在 24 - 36 周的婴儿正处于肺发育的囊泡期，此时肺发育极为关键。研究发现，出生孕周小于 28 周的新生儿患 BPD 的风险显著增加，这表明囊泡期的肺发育一旦受到干扰，可能会引发严重的后果。而在新生儿肺发育过程中，血管生成起着至关重要的作用，它是肺再生和发育的关键环节。
肝素作为一种常用的抗凝剂，在儿科医学中应用广泛，常用于预防静脉和动脉血栓、维持导管通畅等。然而，它具有抑制血管生成的作用，而血管生成对于肺发育至关重要。此前虽有研究表明肝素会影响肺再生，但对于其在正常新生儿肺发育中的作用，却鲜有人探究。正是基于这样的背景，来自哈佛医学院波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School）的研究人员开展了一项关于肝素对正常新生小鼠肺发育影响的研究。这一研究成果发表在《Scientific Reports》上，为进一步了解肝素在新生儿治疗中的作用提供了重要依据。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 C57BL/6 小鼠，设置早期给药（从出生第 0 天到第 7 天）和晚期给药（从出生第 11 天开始）模型，给予不同处理后进行观察。通过血浆抗 Xa 检测评估肝素剂量；利用 flexiVent? 系统进行肺功能测试（Pulmonary Function Testing，PFT），测定肺顺应性（Crs）、弹性（Ers）等指标；采用水置换技术测量肺体积，并对肺组织进行苏木精 - 伊红（H&E）染色，进行形态计量分析；运用免疫荧光（Immunofluorescence，IF）检测内皮细胞结构；通过 Western 免疫印迹分析血管生成信号通路相关蛋白表达。
研究结果如下：
- 确定肝素给药剂量：通过对幼年小鼠给予不同浓度肝素，进行剂量反应研究，发现 750IU/kg 的普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）在给药 2 小时后抗 Xa 活性水平为 1.16IU/mL，4 小时后降至 0.6IU/mL，符合治疗范围，因此选定该剂量用于后续实验。
- 早期给予 UFH 和 LMWH 影响肺功能和生长：早期给予 UFH 或低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）的小鼠，与对照组相比，肺顺应性增加，弹性降低。UFH 处理组小鼠吸气容量增加，肺体积减小；LMWH 处理组小鼠吸气容量虽无明显变化，但肺体积和总肺容量（Total Lung Capacity，TLC）均下降，表明肺生长受到抑制。
- 早期给予 UFH 影响肺肺泡化和血管化：对 P28 小鼠肺组织进行 H&E 染色和免疫荧光分析，发现早期给予 UFH 的小鼠肺泡体积、实质体积和间隔表面积减小，平均线性截距增加，肺泡数量减少，CD31 信号强度降低，表明肺泡化受损且肺血管化减少。
- 早期给予 UFH 影响血管生成信号通路：在 P7 时对小鼠肺组织进行 Western 免疫印迹分析，发现 UFH 处理组小鼠肺血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）表达降低，VEGF 受体 2（VEGFR2）激活减弱，下游丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen - Activated Protein Kinase，MAPK）/ 细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal - Regulated Kinase，ERK）和 Akt 通路虽未达显著差异，但有减弱趋势，同时表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）激活也显著降低。
- 晚期给予 UFH 对肺功能和生长无影响：在 P11 开始给予 UFH 的小鼠，与对照组相比，在 P28 时肺功能（如顺应性、弹性、吸气容量）和肺生长（肺体积）均无明显差异，表明肝素对肺发育的影响存在关键时间窗口。
研究结论表明，早期给予 UFH 或 LMWH 会导致新生小鼠出现长期的生理变化，包括肺顺应性增加、吸气容量增加、肺体积减小等，这些变化与肺泡化减少和促血管生成 VEGF 信号减弱相关。而在 P10 之后给予肝素则对肺功能和生长无影响，说明肝素对肺发育的毒性作用存在于肺发育的囊泡期这一关键窗口。这一研究成果意义重大，提示在临床治疗中，对于早产儿使用肝素应谨慎考虑，其可能对肺发育产生潜在的有害影响，为后续开展关于肝素对早产儿肺发育影响的临床研究提供了重要的理论依据，有助于进一步优化早产儿的治疗方案，减少因药物使用不当导致的肺部疾病风险。
