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胃食管反流病（GERD）与年龄增长关系密切，但遗传机制不明。研究人员开展 GERD 与年龄相关表型的全基因组多效性关联研究，发现二者存在遗传相关性，鉴定出多效性位点和基因。为深入了解其遗传机制及疾病防治提供依据。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，衰老就像一场无法阻挡的 “时光洪流”，伴随着各种年龄相关疾病的悄然登场。胃食管反流病（GERD）便是其中之一，它就像一个不速之客，给人们的生活带来诸多困扰。据统计，全球约 13.3% 的人饱受 GERD 之苦，在北美，这个比例更是高达 15.4%，每年美国用于治疗 GERD 的费用估计高达 100 亿美元。大家都知道，年龄增长是 GERD 的一个重要风险因素，就像岁月的车轮会慢慢磨损身体的 “零部件”，让 GERD 更容易找上门来。然而，长期以来，年龄增长究竟是如何在基因层面影响 GERD 的，这一直是医学领域的一个未解之谜，仿佛一层神秘的面纱，笼罩在科研人员的心头。
为了揭开这层面纱，来自中南大学湘雅医院等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项关于胃食管反流病（GERD）和年龄相关表型的全基因组多效性关联研究，旨在挖掘二者背后共同的遗传奥秘。这项研究意义非凡，一旦成功破解，将为我们理解 GERD 的发病机制打开新的大门，也可能为预防和治疗这种疾病提供全新的思路，就像找到了一把通往宝藏的钥匙。最终，该研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上。
研究人员在这场探索之旅中，运用了多种强大的 “科研武器”。首先，他们从公开数据库获取了 GERD 和年龄相关表型（包括脆弱指数（FI）、面部衰老（FA）、端粒长度（TL）、寿命、父母寿命（PL））的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，并进行了严格的质量控制，排除了 MHC 区域可能干扰结果的单核苷酸多态性（SNP）。接着，利用连锁不平衡分数回归（LDSC）和高清似然推断遗传相关性（HDL）分析来探究基因组范围内的遗传相关性。然后，通过复合零假设下的多效性分析（PLACO）、功能映射和注释工具（FUMA）、贝叶斯共定位分析以及基因组注释多标记分析（MAGMA）等方法，鉴定多效性位点和基因，探索其生物学功能和组织特异性。这些数据和样本均来自具有欧洲血统的公开数据集。
下面让我们一同看看研究人员都发现了什么：
- 遗传相关性分析：研究人员使用 LDSC 和 HDL 方法评估 GERD 与 5 种年龄相关表型之间的遗传相关性，结果发现两种方法高度一致。脆弱指数（FI）与 GERD 呈正相关，意味着 FI 越高，GERD 的发病风险可能越高；而端粒长度（TL）、父母寿命（PL）和寿命与 GERD 呈负相关。有趣的是，面部衰老（FA）与 GERD 之间未发现显著的遗传相关性。经过错误发现率（FDR）校正后，FI、TL、PL 和寿命与 GERD 的相关性仍然显著，这表明这些相关性是可靠的，并非偶然。
- 多效性和基因组风险位点的鉴定：基于前面发现的遗传相关性，研究人员运用 PLACO 方法寻找 GERD 与 4 种年龄相关表型（FI、TL、PL 和寿命）之间潜在的多效性位点。结果发现，由于 GERD 与 FI 呈正相关，有 73 个 SNP 被确定为二者之间的多效性变异；而 GERD 与 TL 呈负相关，有 148 个多效性 SNP 被鉴定出来；在 GERD 与 PL 之间仅发现 1 个多效性 SNP，与寿命之间则未找到多效性 SNP。随后，通过 FUMA 注释确定了 23 个基因组风险位点，贝叶斯共定位分析进一步发现其中 4 个位点具有较高的共定位后验概率（PP.H4>0.7）。
- 多效性基因和组织特异性分析：利用 PLACO 和 FUMA 确定的多效性位点，研究人员借助 MAGMA 方法总共映射出 220 个多效性基因。其中，GERD - FI 性状对有 66 个，GERD - PL 有 3 个，GERD - TL 有 151 个。功能富集分析显示，这些多效性基因参与了一些典型的衰老相关生物学通路，比如从 G1期到 S 期的细胞周期控制。组织特异性分析发现，GERD 与 FI 之间的多效性基因在大脑的一些结构中富集，如大脑皮层、前扣带回皮层和额叶皮层，但 GERD 与 TL（以及 PL）之间未发现特异性富集的组织。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现，衰老过程复杂，年龄增长确实是 GERD 的重要风险因素。他们首次揭示了 GERD 与年龄相关表型之间存在显著的遗传相关性，尤其是脆弱指数（FI）和端粒长度（TL）。这一发现为理解 GERD 的发病机制提供了新视角，暗示 GERD 的形成可能与中枢神经系统的衰老有关。例如，研究中确定的 SCAI 和 OLFM4 基因，可能通过脑 - 肠轴在 GERD 和脆弱性之间发挥关键作用。然而，研究也存在一些局限性，比如依赖汇总数据，无法进行更细致的年龄和性别分层分析；MAGMA 基因集分析的准确性可能受多效性基因数量不足的影响；研究对象局限于欧洲血统人群，对其他人群的适用性有待进一步验证。尽管如此，这项研究仍然为未来的研究指明了方向，为开发针对衰老背景下 GERD 的靶向干预措施或治疗策略奠定了基础，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，照亮了后续科研人员继续探索的道路。
