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为探究炎症性肠病（IBD）和系统性红斑狼疮（SLE）的遗传关系，研究人员进行流行病学和全基因组关联研究（GWAS）分析。结果发现两者存在显著流行病学关联和遗传相关性，该研究有助于理解发病机制，为治疗提供新思路。
在医学的神秘世界里，炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）和系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）这两种自身免疫性疾病一直是研究人员关注的焦点。IBD 就像肠道里的一场 “持久战”，以慢性、复发性肠道炎症为特征，其主要有克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）这两种亚型。SLE 则更为复杂，它像是一个 “多面杀手”，累及多个系统，让先天免疫和适应性免疫都过度活跃。
这两种疾病不仅在症状上有许多相似之处，比如 IBD 的肠外表现（Extraintestinal Manifestations，EIMs）常常和 SLE 影响的器官部位重合，而且它们还都是可遗传的疾病，有着已知的遗传风险变异。然而，尽管此前有研究暗示它们可能存在共同的自身免疫机制，如线粒体自噬（Mitophagy）、IL - 33 信号传导和干扰素信号传导，但它们之间的流行病学关联却一直未被深入探索，这就像一座神秘的宝藏，等待着研究人员去挖掘。
为了揭开这座宝藏的神秘面纱，来自美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》上，为我们理解这两种疾病的遗传关系打开了新的大门。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：利用美国国立卫生研究院（NIH）的 “我们所有人” 研究计划（All of Us Research Program，AoURP）的电子健康记录和调查数据，对 156,707 名参与者进行分析，其中包括 3,528 名 IBD 患者；使用公开可用的 IBD、CD、UC 和 SLE 的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据；通过分层连锁不平衡分数回归（s - LDSC）进行细胞类型特异性 SNP 遗传力富集分析；借助英国生物银行（United Kingdom BioBank，UKBB）的全外显子组测序（Whole Exome Sequencing，WES）数据，在 AstraZeneca PheWAS 门户进行基因水平关联测试。
下面让我们一起来看看他们的研究结果：
- 流行病学关联：通过对 AoURP 数据进行多变量逻辑回归分析，研究人员发现 IBD 患者中 SLE 的患病率（3.7%）显著高于对照组（1.4%）。多变量模型控制年龄、性别和种族后，整体队列中 IBD 与 SLE 的调整优势比（aOR）为 2.94（95% CI：2.45 - 3.53；P=8.6×10?31），且在大多数年龄组、性别（除 “其他”）和家庭年收入水平中都保持一致。这表明 IBD 和 SLE 在流行病学上存在显著关联。
- 全基因组和局部遗传相关性：计算 IBD、UC、CD 与 SLE 之间的交叉性状遗传相关性，发现 SLE 与 IBD（rg=0.19；P=4×10?4）、CD（rg=0.13；P=0.0125）、UC（rg=0.22；P=9×10?4）均呈现显著正相关，且都达到了 Bonferroni 校正后的显著性。在局部遗传相关性分析中，研究人员在 CD 和 SLE、UC 和 SLE 之间都发现了多个正相关且具有名义显著性（P<0.05）的局部基因组区域，这些区域包含了与疾病相关的共享基因变异。例如，CD 和 SLE 在染色体 13 的 q14.1i 区域，存在一个约 160 万碱基对的基因组区域，其rg,local为 1.70（P=0.028），该区域包含 ELF1 基因的一个常见风险变异（rs7329174）。
- 细胞水平 SNP 遗传力富集：运用 s - LDSC 评估 15 种细胞类型的细胞水平 SNP 遗传力，以 5% 错误发现率（FDR）校正后的P<0.0325为阈值来确定具有显著细胞类型特异性 SNP 遗传力富集的疾病。结果显示，IBD、CD 和 UC 在 T 淋巴细胞功能组（包括总体 T 淋巴细胞、调节性 T 淋巴细胞和 CD4 + T 淋巴细胞）中表现出显著富集；CD 和 SLE 在 B 淋巴细胞中显著富集；CD 和 IBD 在中性粒细胞中显著富集；所有疾病在树突状细胞、单核白细胞和单核细胞中都显著富集；SLE 在巨噬细胞中显著富集，而 IBD 和 CD 在巨噬细胞中的富集接近但略低于 5% FDR 校正后的显著性阈值。
- 重叠基因：通过对 UKBB WES 数据进行基因水平关联测试，研究人员发现 SLE 与 IBD、CD、UC 分别有 7 个、3 个、2 个重叠基因。除 SLC2A8 和 TNFRSF10C 外，所有已识别基因在研究的表型中对疾病风险的影响方向相似，KAZALD1、NAT10 和 SPATA2 在多个模型中表现出一致的相关性证据。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们首次明确了 IBD 和 SLE 之间的流行病学关联，并且发现两者存在正的全基因组遗传相关性，这为两种疾病的遗传关联提供了有力证据。局部遗传相关性分析发现的共享基因变异，如 ELF1、JAZF1、JAK2 和 WDFY4 等基因上的变异，有助于进一步理解它们的发病机制。例如，ELF1 作为转录因子，在 T 细胞发育和功能中起重要作用，其变异可能通过影响 T 细胞功能，进而影响 CD 和 SLE 的发病风险。
此外，细胞类型特异性 SNP 遗传力富集分析表明，IBD（包括 CD 和 UC）与 SLE 在先天免疫细胞遗传力上既有相似之处，也存在差异。IBD 主要在 T 淋巴细胞相关功能组中富集，而 SLE 则主要在 B 淋巴细胞中富集，这提示两种疾病在免疫细胞层面的遗传风险可能存在不同的聚焦点，也为后续针对性治疗提供了潜在方向。
不过，该研究也存在一些局限性。比如，流行病学关联研究依赖的调查数据和电子健康记录可能存在偏差或不准确；研究主要聚焦于欧洲人群的汇总统计数据和参考面板，结果可能无法完全推广到更广泛、更多样化的人群；GWAS 汇总数据可能存在因隐性相关性或群体分层导致的虚假关联等。
尽管如此，这项研究依然意义重大。它揭示了 IBD 和 SLE 之间的共享遗传特征，为未来研究自身免疫性疾病的遗传关系提供了重要参考，有助于我们更深入地理解这些疾病的发病机制，从而为开发更有效的治疗方法奠定基础，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续研究指引了方向。
