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呼吸道传染病如 COVID-19 和流感严重影响社会，现有肌肉注射疫苗在诱导局部免疫反应方面存在局限。研究人员开展了鼻内亚单位疫苗平台的研究，该疫苗可诱导全身和黏膜抗体免疫。这为呼吸道病原体疫苗研发提供了新方向。
呼吸道传染病，像 COVID-19 和流感，一直是人类健康的重大威胁。它们传播迅速，给社会带来了极大的冲击。在疫苗领域，传统的肌肉注射疫苗虽然能有效预防严重疾病和死亡，但在感染部位诱导的免疫反应有限，难以有效减少病毒传播。而黏膜免疫系统作为抵御病原体入侵的第一道防线，在呼吸道感染防御中起着至关重要的作用。鼻腔和肺部是许多病毒的主要入侵门户，因此，通过黏膜表面接种疫苗，有望在这些部位诱导出保护性的免疫球蛋白 G（IgG）和分泌型免疫球蛋白 A（SIgA）反应，从而更有效地预防感染。基于此，来自挪威奥斯陆大学医院等多个机构的研究人员开展了一项关于鼻内亚单位疫苗平台的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员为了构建鼻内亚单位疫苗平台，运用了多种技术方法。在载体设计和蛋白生产方面，通过基因工程手段，将抗原与白蛋白进行融合表达。为了研究蛋白的功能和相互作用，使用了蛋白纯化和验证技术，包括亲和层析、大小排阻色谱等方法，以获得高纯度的蛋白。此外，还进行了体内疫苗研究，选用了 BALB/c 小鼠、K18-hACE2小鼠、Tg32-hFc 小鼠和 HSA/hFcRn 小鼠等多种小鼠模型，观察疫苗在体内诱导的免疫反应。
在研究结果部分，首先是疫苗诱导的免疫反应。研究人员将 SARS-CoV-2 的受体结合域（RBD）与小鼠血清白蛋白（MSA）融合（RBD-MSA），鼻内接种 BALB/c 小鼠后，发现能诱导出强大的 RBD 特异性 IgG 和 IgA 反应，且这些抗体能够有效抑制抗原与宿主受体血管紧张素转化酶 2（ACE2）的结合，阻断细胞感染。在保护能力评估方面，利用 K18-hACE2小鼠进行 SARS-CoV-2 攻毒实验，结果显示接种 RBD-MSA 的小鼠体重无明显下降，肺部病毒载量显著降低，炎症反应减轻，表明该疫苗能有效保护小鼠免受致死性 SARS-CoV-2 攻击。
接着，研究人员对比了鼻内接种白蛋白融合疫苗与肌肉注射 mRNA 疫苗的效果。结果发现，两种疫苗都能诱导出强大的 RBD 特异性 IgG 反应，但只有鼻内接种 RBD-MSA 能在呼吸道和远端黏膜部位诱导出 RBD 特异性 IgA 反应，并且鼻内接种 RBD-MSA 的小鼠纵隔淋巴结中 RBD 特异性 B 细胞比例更高。为了探索疫苗策略的通用性，研究人员将流感病毒 A H1N1 的血凝素（HA）与工程化白蛋白变体 QMP 或小鼠转铁蛋白（Tf）融合。结果显示，只有 HA-QMP 能诱导出强大的 HA 特异性 IgG 和 IgA 反应，并且接种 HA-QMP 的小鼠在感染致死剂量的流感病毒后存活率更高。
此外，研究人员还探究了佐剂 CpG 与 RBD-QMP 直接结合的效果，发现结合后的疫苗能诱导出更多的 RBD 特异性 B 细胞。同时，研究表明该疫苗不会诱导针对白蛋白的抗体反应，且接种疫苗诱导的抗体能够结合多种 SARS-CoV-2 变异株，抑制其与 ACE2的相互作用，虽然对一些变异株的抑制作用有所降低，但仍能阻断细胞感染。
在研究结论和讨论部分，该研究设计了一种简单的疫苗，将抗原直接与靶向黏膜 FcRn 的白蛋白融合。在四种不同的小鼠模型中进行实验，结果表明该疫苗策略诱导的抗原特异性 IgG 反应至少与肌肉注射 mRNA 疫苗相当，且能在整个呼吸道诱导出黏膜抗原特异性 IgA 反应。然而，小鼠和人类在 IgA 方面存在物种差异，在疫苗研究转化过程中需要充分考虑。目前，已有一些鼻内 COVID-19 疫苗获批，但不同疫苗诱导的免疫反应存在差异。该研究利用 FcRn 的复杂生物学特性，为基于 HSA 的亚单位疫苗设计提供了参考，有望通过鼻喷或吸入等方式实现便捷、无针的疫苗接种，提高患者的依从性，为呼吸道病原体疫苗的研发开辟了新的方向 。
