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免疫检查点疗法虽革新癌症治疗，但部分患者疗效不佳，肿瘤可招募调节性 T 细胞（Tregs）逃避攻击。研究人员开展针对 Tregs 中 IKZF2 的研究，发现 PVTX - 405 可有效降解 IKZF2，增强抗肿瘤免疫，为癌症免疫治疗带来新希望。
在癌症治疗的领域中，免疫检查点疗法（ICTs）可谓是一颗耀眼的 “明星”，它能激活患者自身免疫系统来识别和消灭癌细胞，过去十年间为无数癌症患者带来了新的希望。然而，这一疗法并非 “万能钥匙”，只有部分患者对其有良好响应。原来，狡猾的肿瘤会使出 “一招”—— 招募免疫抑制性的 CD4
+/FOXP3
+/CD25
+调节性 T 细胞（Tregs），这些 Tregs 就像肿瘤的 “护卫军”，能强力抑制效应 T（Teff）细胞的扩增和功能，从而帮助肿瘤逃避 ICTs 诱导的免疫细胞杀伤。
在此背景下，寻找一种能够精准打击 Tregs，增强 Teff 细胞功能的方法，成为了癌症免疫治疗领域的关键挑战。来自美国密歇根大学（University of Michigan）等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于 IKZF2（Helios），这是一种在 Tregs 中选择性表达的转录因子，对维持 Tregs 在肿瘤微环境（TME）中的功能和稳定性起着关键作用，同时也抑制了抗肿瘤免疫反应。研究人员致力于开发一种高效、高选择性的 IKZF2 分子胶降解剂，期望以此为突破口，提升癌症免疫治疗的效果。
经过不懈努力，研究人员取得了令人瞩目的成果。他们成功发现了 PVTX - 405，这是一种极具潜力的 IKZF2 分子胶降解剂。PVTX - 405 不仅能高效降解 IKZF2（DC50=0.7 nM 且 Dmax=91%），还对其他 CRBN 新底物具有高选择性，避免了不必要的脱靶效应。在体外实验中，PVTX - 405 处理能增加炎症细胞因子 IL - 2 的产生，降低 Tregs 的抑制活性，促进 Teff 细胞增殖。在体内实验中，使用人源化 CRBN 小鼠的同基因肿瘤模型显示，每日口服 PVTX - 405 单药可显著延缓 MC38 肿瘤的生长；当 PVTX - 405 与抗 PD1 或抗 LAG3 联合使用时，能显著提高动物的生存率。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症免疫治疗开辟了新的道路。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。结构生物学技术，通过解析 CRBN:IKZF2:compound 5 三元复合物的晶体结构，揭示了 PVTX - 405 介导 IKZF2 蛋白招募到 CRBN E3 连接酶的结构基础；细胞和分子生物学实验，如 HiBiT 降解试验、Western blotting 分析、FACS 分析等，用于检测 IKZF2 及其他相关蛋白的降解情况和细胞内的变化；动物实验，利用人源化 CRBN 小鼠模型进行体内 PK/PD 和疗效研究，评估 PVTX - 405 在体内的效果 。
下面详细介绍研究结果：
- 设计合成及活性评估：研究人员通过设计合成一系列基于螺异吲哚啉酮的化合物，发现化合物 5 具有较好的 IKZF2 降解活性，在此基础上进一步优化得到 PVTX - 405。与之前报道的 IKZF2 降解剂 DKY709 相比，PVTX - 405 对 IKZF2 的降解效力更强、选择性更高，对其他新底物的降解活性更低，hERG 抑制作用也更弱，同时具有良好的药代动力学（PK）特性。
- 作用机制研究：通过解析 CRBN:IKZF2:compound 5 的共晶结构，明确了 PVTX - 405 与 CRBN 和 IKZF2 的相互作用方式。PVTX - 405 与 CRBN 结合时，形成了特定的氢键和相互作用，同时其质子化的哌啶氮与 CRBN 和 IKZF2 形成水介导的氢键，从而稳定了三元复合物，促进 IKZF2 的降解。
- 体外细胞实验：在 Jurkat T 细胞和原代人 Treg 细胞实验中，PVTX - 405 能有效调节 IKZF2 的转录靶点，促进 IL - 2 的产生，且在 Treg 细胞中能更快速、高效地降解 IKZF2，降低 Tregs 抑制 Teff 细胞增殖的能力，从而调节 Treg 细胞功能。
- 体内实验：在人源化 CRBN 小鼠模型中，PVTX - 405 在脾脏和胸腺组织中呈现剂量依赖性的 IKZF2 降解作用。单药使用时，可显著抑制 MC38 肿瘤生长；与抗 PD1 或抗 LAG3 联合使用时，能显著延缓肿瘤生长，提高动物生存率，且联合治疗耐受性良好。
研究结论和讨论部分指出，IKZF2 是癌症免疫治疗的一个极具潜力的靶点，PVTX - 405 作为一种高效、高选择性且口服有效的 IKZF2 分子胶降解剂，具有重要的临床开发价值。它不仅在体外和体内实验中展现出强大的免疫调节活性，有效抑制肿瘤生长，而且与 ICTs 联合使用时具有显著的协同作用，为癌症免疫治疗提供了一种全新的联合策略。这一研究成果为未来癌症治疗药物的研发提供了新的方向和思路，有望让更多癌症患者受益。
