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为探究 LIS1 突变在脑畸形中对组织粘弹性特性的影响，研究人员利用人源脑类器官模型开展研究。结果发现，LIS1 突变使脑类器官硬度增加，且与细胞外基质（ECM）异常相关，MMP9 治疗可改善。该研究揭示了 LIS1 在脑发育中的关键作用。
在大脑的奇妙世界里，每一个细微的变化都可能影响其正常发育。组织的粘弹性特性对组织的形态和细胞行为有着至关重要的影响，然而在大脑畸形过程中，这些特性的变化却鲜为人知。Lissencephaly（无脑回畸形）是一种严重的皮质畸形疾病，由 LIS1 突变引起，患者的大脑皮层光滑，这为研究大脑褶皱的形成提供了独特的视角。以往对大脑发育疾病中组织力学的研究面临诸多困难，人类大脑组织难以获取，动物模型也存在局限性，所以迫切需要新的研究来揭示其中的奥秘。
在这样的背景下，来自以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解大脑畸形的机制带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用人多能干细胞衍生的类器官，包括皮质类器官（corticOs）和海马类器官（hippOs）进行研究，这些类器官模拟了人类大脑的部分发育过程。其次，运用蛋白质组学技术，分析不同类器官的蛋白质表达差异；通过 RNA 测序（RNA-seq）探究基因表达变化；借助微吸管抽吸（MPA）流变学技术测量类器官的力学特性；利用扩散加权磁共振成像（DW - MRI）观察类器官的结构组织变化；还构建了计算模型，从理论层面分析细胞外基质（ECM）与脑类器官刚度的关系。
研究结果如下：
- Mutant LIS1 brain organoids are stiffer：研究人员对来自对照人类胚胎干细胞（hESCs）和具有 LIS1 杂合突变的等基因系的皮质类器官进行流变学测试。通过微吸管抽吸实验和标准线性固体（SLS）模型分析，发现 LIS1 突变的皮质类器官在多个发育阶段都比对照类器官更硬，且这种硬度变化在发育早期就出现并持续存在。
- Cortical LIS1+/- organoids express abnormal ECM and more Lamin A：对 35 天和 105 天的皮质类器官进行蛋白质组学分析，发现 LIS1 突变的皮质类器官中与 ECM 相关的蛋白质表达异常，且 Lamin A 蛋白表达增加。RNA - seq 分析也表明，相关基因表达发生改变，尤其是与胶原蛋白相关的基因。
- Hippocampal LIS1 organoids exhibit increased ECM：研究人员构建了对照和 LIS1 突变的海马类器官，通过质谱分析发现，突变的海马类器官中 ECM 相关蛋白质显著富集，包括多种胶原蛋白，且这些胶原蛋白的修饰酶水平也增加。
- Rescue treatment with MMP9 softened the LIS1 - mutated organoids：用 MMP9 催化亚基处理 18 天的皮质类器官，发现突变的类器官刚度显著降低，且 DW - MRI 结果显示其结构组织也发生了改变，ADC 值接近对照组，表明 MMP9 处理可部分逆转 LIS1 突变导致的异常。
- MMP9 treatment reversed numerous abnormal gene expression patterns in LIS1+/- organoids：对 MMP9 处理前后的 LIS1 突变类器官进行 RNA - seq 分析，发现部分差异表达基因在处理后表达模式发生逆转，且小 RNA 测序分析表明，至少部分 ECM 表达异常与 miRNA 对相关基因表达的调控改变有关。
- Collagen organization and a microstructure mechanical model：通过免疫染色和 Sholl 分析发现，LIS1 突变的类器官中胶原蛋白纤维排列紊乱。研究人员构建的计算模型表明，ECM 的数量和组织方式会影响脑类器官的刚度，且该模型能较好地解释实验结果，包括 MMP9 处理对类器官刚度的影响。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 LIS1 在人类大脑发育过程中对 ECM 动态调节的重要作用。LIS1 突变显著影响了 ECM 的组成和组织，导致脑类器官硬度改变，进而影响大脑的发育和结构完整性。MMP9 治疗可部分逆转这些异常，这为治疗因 LIS1 突变导致的大脑畸形提供了潜在的治疗靶点和方向。同时，研究还强调了组织力学在大脑发育中的关键作用，为研究大脑畸形的机制提供了新的视角，推动了神经发育和神经疾病领域的机械生物学研究。这项研究为未来进一步探究大脑发育和疾病的关系奠定了坚实的基础，有望为相关疾病的治疗带来新的突破。
