胎盘性别差异甲基化与基因表达调控：解锁母婴健康密码

生理和疾病特征的性别差异普遍存在，但其遗传机制不明。研究人员整合胎盘甲基化、基因表达和基因型数据，发现胎盘甲基化受胎儿性别影响大，且相关遗传效应与出生体重和成人疾病有关，这为揭示健康和疾病的早期起源提供依据。

　　在生命的奇妙旅程中，从生命孕育的那一刻起，性别差异就如同隐藏在幕后的神秘导演，悄然影响着生理和疾病特征的发展轨迹。在孕期，胎盘作为母婴之间至关重要的 “生命桥梁”，不仅承担着为胎儿输送营养、排出废物的重任，还对胎儿的发育起着关键的调控作用。然而，尽管性别差异在孕期的诸多现象中有所体现，比如男性胎儿的生长速度更快，但对于这些差异背后的遗传机制，科学界却知之甚少。究竟是什么因素在胎盘的发育过程中，为男性和女性胎儿设定了不同的 “程序”？这些差异又与新生儿的健康以及成人后的疾病有着怎样千丝万缕的联系？为了揭开这些谜团，美国国立卫生研究院（NIH）下属的尤尼斯?肯尼迪?施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development）的研究人员 Fasil Tekola-Ayele 等人开展了一项深入研究 ，相关成果发表在《Nature Communications》上。

这项研究整合了胎盘全基因组甲基化、基因表达和基因型数据集，旨在探究胎儿性别对胎盘常染色体甲基化组和转录组调控景观的影响，以及这种影响与健康和疾病的相关性。研究人员主要运用了基因分型、甲基化和 RNA 测序技术，样本来源于尤尼斯?肯尼迪?施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所胎儿生长研究 - 单胎队列（NICHD Fetal Growth Studies–Singleton cohort）和罗德岛儿童健康研究（RICHS）队列，通过对这些样本的分析来揭示其中的奥秘。

研究结果呈现出多方面的重要发现：

• 胎盘甲基化差异：研究人员鉴定出 6077 个性别差异甲基化的胞嘧啶 - 磷酸 - 鸟嘌呤位点（sex - DM CpGs），其中 41.1% 此前未被报道。男性胎盘的 hypermethylated CpGs 数量是女性的两倍。sex - DM CpGs 与附近基因表达的相关性比非 sex - DM CpGs 更强，且这种相关性在基因体和转录起始位点（TSS）呈现不同模式，这表明性别依赖性甲基化并非随机分布，而是聚集在对基因转录水平有重要影响的位点。
• 甲基化的遗传调控差异：共识别出 1839 个性别偏向的甲基化数量性状位点（sex - mQTL），这些位点的遗传变异与胎盘甲基化的性别差异相关。大多数 sex - mQTL 表现为单性效应，部分与胎盘相关疾病如早产、子痫前期等相关基因存在关联，这显示出遗传变异在胎盘甲基化性别差异调控中的重要作用。
• 胎盘基因表达差异：研究发现 14 个性别差异表达基因（sex - DE），但在非胎盘组织中未发现这些基因的性别差异表达，说明胎盘基因表达的性别差异具有组织特异性。不过，这些基因在胎盘功能中的具体作用还需进一步深入研究。
• 基因表达的遗传调控差异：鉴定出 13 个此前未报道的性别偏向的表达数量性状位点（sex - eQTL），这些位点的遗传变异与胎盘基因表达的性别差异有关，且都表现为单性效应，进一步证实了基因表达遗传调控的性别特异性。
• 甲基化与基因表达调控的重叠：仅有两个位点同时表现出甲基化水平、基因表达水平、甲基化遗传调控和基因表达遗传调控的性别差异，这表明性别 QTL 效应与甲基化或基因表达的性别差异并非紧密相关，它们可能受到不同机制的调控。
• 表型相关性：男性 hypermethylated 的 sex - DM CpGs 与新生儿体重、身长和头围正相关，女性 hypermethylated 的 sex - DM CpGs 与胎盘重量和胎盘与出生体重比正相关。此外，一些性别偏向的位点与胎儿胎盘生长、妊娠并发症、成人复杂疾病等相关，揭示了胎盘性别差异与多种生理和疾病表型之间的潜在联系。
• 共定位分析：部分 sex - mQTL 与出生体重的全基因组关联研究（GWAS）位点共定位，部分 sex - eQTL 与成人疾病（如哮喘、乳腺癌等）的 GWAS 位点共定位，这为解释复杂性状的遗传关联提供了新的视角，表明胎盘介导的性别差异在发育和成年后的生理特征及疾病中可能发挥重要作用。
• 印记基因富集：在 sex - DM 基因中发现印记基因显著富集，尤其是在 KCNQ1OT1/CDKN1C 印记域内的女性偏向甲基化区域。该区域的甲基化与基因表达的性别特异性相关，且与疾病（如贝克威思 - 威德曼综合征）和胎儿生长受限等有关，暗示了性别与印记调控之间可能存在相互作用。
• 信号通路和转录因子结合位点富集：男性和女性 hypermethylated 的 sex - DM CpGs 附近基因富集的信号通路和转录因子结合位点（TFBS）存在差异，这表明男性和女性胎盘在生物学过程和基因调控机制上存在不同，可能通过协调不同的 CpGs / 基因来实现相似的生物学功能或存在潜在的补偿机制。

研究结论表明，胎盘常染色体甲基化及其遗传调控受胎儿性别广泛影响，而胎盘常染色体基因表达及其遗传调控的性别差异相对有限。性别偏向的甲基化位点与多种人类表型相关的遗传位点重叠，尤其是与出生体重和成人疾病相关的位点共定位，这为复杂性状 GWAS 信号的机制解释提供了新的方向。此外，研究还发现胎盘性别差异甲基化中印记基因的富集现象，暗示了性别与印记调控之间的潜在相互作用。不过，该研究也存在一定局限性，如无法区分妊娠早期和晚期出现的性别差异，现有方法对胎盘细胞类型组成的分析不够全面，对性染色体相关差异的研究方法有待改进，以及样本量可能限制了对 sex - eQTL 的检测等。尽管如此，这项研究为理解胎盘介导的性别差异在发育和成年后健康与疾病中的作用奠定了重要基础，为后续研究指明了方向，有望为改善母婴健康、预防相关疾病提供新的理论依据和潜在靶点。