编辑推荐：
为解决炎症性皮肤病治疗难题，研究人员开展了 ucenprubart（一种 CD200R 激动剂抗体）的研发及 1 期临床研究。结果显示其有一定疗效且安全性良好，这为治疗自身免疫性疾病如炎症性皮肤病带来新方向。
在医学领域，炎症性皮肤病一直是困扰患者和医生的一大难题。像特应性皮炎（AD）这类常见的炎症性皮肤病，不仅严重影响患者的生活质量，还可能引发多种并发症。目前的治疗手段虽然有一定效果，但仍存在局限性，比如部分药物的疗效不够持久，或者会带来一些不良反应。为了寻找更有效的治疗方法，来自 Eli Lilly and Company 的研究人员开展了一项关于 ucenprubart 的研究，该研究成果发表在《Nature Communications》上，为炎症性皮肤病的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了人源化小鼠模型模拟接触性皮炎，通过给小鼠注射不同药物，观察皮肤炎症反应。在细胞和分子层面，运用了表面等离子共振技术测定抗体与受体的结合亲和力；利用流式细胞术检测细胞结合情况；借助单细胞测序技术（CITE - seq）分析细胞类型和基因表达变化。此外，还开展了 1 期临床研究，招募健康志愿者和 AD 患者，评估药物的安全性、药代动力学和疗效。
ucenprubart/LY3454738 的生成：研究人员以人源和食蟹猴 CD200R 的可溶性胞外结构域为抗原免疫兔子，筛选出能特异性结合人源和食蟹猴 CD200R 的抗体。经检测，ucenprubart 对人源和食蟹猴 CD200R 具有较高亲和力，且不与食蟹猴的激活型受体 cyCD200RLa 结合，同时也避免了与 CD200 的结合位点竞争，确保了其作用的特异性。
ucenprubart 增强配体介导的受体激活：在细胞间相互作用实验中，ucenprubart 能够在 CD200 配体存在的情况下，增强 CD200R 介导的抑制作用，进一步抑制卵清蛋白诱导的 T 细胞激活，表明其具有良好的激动活性。
ucenprubart/LY3454738 的亚型选择：由于抗体 Fc - 铰链区与 Fcγ 受体（FcγRs）的结合会影响抗体功能和体内疗效，研究人员最初开发了 IgG1 亚型抗体，但发现其会诱导人全血中干扰素（IFN） - γ 释放，存在细胞因子释放综合征风险。于是，他们又开发了 IgG4 亚型变体，经检测，LY3454738 IgG4 S228P（IgG4P）既能保持功能活性，又能避免细胞因子释放，最终被选定为临床用药。
ucenprubart 或度普利尤单抗对皮肤炎症的抑制作用：在人源化小鼠模型实验中，ucenprubart 和度普利尤单抗（dupilumab，一种抗 IL - 4 受体 α 抗体）都能显著减轻小鼠耳部的接触性超敏反应，使耳部肿胀减少约 50%。单细胞测序分析显示，ucenprubart 主要影响髓系细胞，尤其是巨噬细胞的基因表达，而度普利尤单抗则在多种细胞类型中诱导基因变化，包括 T 细胞。这表明两者的作用机制存在差异。
1 期临床研究：该研究分为三个部分，在健康志愿者和 AD 患者中进行。在 AD 患者部分，虽然主要终点（第 12 周时达到特应性皮炎验证研究者总体评估（vIGA - AD）0 或 1 级且较基线改善≥2 分的患者比例）未达到，但 ucenprubart 治疗组在湿疹面积和严重程度指数（EASI）和特应性皮炎评分（SCORAD）方面有显著改善，且在 12 周的随访期内，部分患者仍能维持治疗效果。安全性方面，ucenprubart 在健康参与者和 AD 患者中均表现出良好的安全性，未出现严重不良事件或因不良事件导致的停药。
研究结论表明，ucenprubart 作为一种靶向 CD200R 的激动剂抗体，在治疗炎症性皮肤病方面展现出了潜力。它通过独特的作用机制调节免疫系统，改善皮肤炎症，且安全性良好。虽然目前的研究还存在一些局限性，如小鼠模型与人体的差异、样本量较小等，但这些发现为进一步研究和开发针对炎症性皮肤病的免疫检查点疗法提供了重要依据，有望为患者带来更有效的治疗方案，推动自身免疫性疾病治疗领域的发展。
