综述：通过意外来源调控免疫的机制

（编辑推荐）本期《Cancer Cell》揭示乳腺癌细胞通过ASS1合成精氨酸（arginine），促进巨噬细胞多胺（polyamine）合成，从而强化免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能。该过程由TDG/p53依赖性DNA去甲基化及PPARG激活驱动，为靶向肿瘤微环境代谢干预提供新思路。

　　

Abstract

精氨酸（arginine）的可用性与代谢在肿瘤-免疫相互作用中起关键作用。研究表明，乳腺癌细胞通过精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）合成的精氨酸，为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）提供多胺（polyamine）合成底物，进而增强其免疫抑制功能。这一过程依赖于胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）/p53介导的DNA去甲基化及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的激活。

精氨酸代谢与TAMs调控

肿瘤微环境中，精氨酸代谢重编程是免疫逃逸的重要机制。ASS1作为尿素循环关键酶，在乳腺癌细胞中异常高表达，催化瓜氨酸和天冬氨酸生成精氨酸。值得注意的是，肿瘤细胞分泌的精氨酸被TAMs摄取后，通过多胺合成途径转化为腐胺（putrescine）和亚精胺（spermidine），这些代谢产物直接抑制T细胞功能，形成免疫抑制性微环境。

TDG/p53-PPARG轴的核心作用

研究揭示了表观遗传调控在此过程中的核心地位：TDG通过切除5-甲基胞嘧啶（5mC）介导DNA主动去甲基化，解除p53对PPARG的转录抑制。激活的PPARG进一步上调精氨酸代谢相关酶表达，形成正反馈循环。这一发现解释了为何p53突变肿瘤中TAMs极化更为显著。

治疗潜力与展望

靶向ASS1或TDG/p53-PPARG通路可能打破肿瘤-巨噬细胞代谢共生。临床前模型显示，ASS1抑制剂联合PD-1阻断剂可显著减少TAMs浸润并恢复抗肿瘤免疫。该研究为代谢检查点抑制剂开发提供了理论依据，但需注意系统性能氨基酸剥夺的潜在毒性。