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本文聚焦内质网应激调节因子肌醇需求酶 1α（IRE1α）在肺部感染中的作用。研究发现，激活 IRE1α 会损害肺部宿主防御，加重肺炎病情；而敲除髓系 IRE1α 或抑制其活性，可保护小鼠免受肺炎侵害，为肺部炎症治疗提供新方向。
内质网应激与 IRE1α 的作用机制
内质网（ER）在细胞的脂质和蛋白质合成、分选等过程中发挥着关键作用。当细胞受到感染等刺激时，会产生炎症介质，这可能导致内质网负担过重，引发内质网应激。此时，细胞会启动一种适应性反应，即未折叠蛋白反应（UPR）。UPR 由三种内质网传感器调控，其中肌醇需求酶 1α（IRE1α）与下游免疫细胞的激活关系最为密切。
IRE1α 具有能识别内质网腔中未折叠蛋白的传感器结构域，以及位于胞质中可启动 UPR 信号传导的激酶和内切核糖核酸酶结构域。当细胞遭遇应激源时，IRE1α 的传感器结构域会促使其发生寡聚化、自磷酸化，进而激活胞质中的酶结构域。其内切核糖核酸酶会对 Xbp1 mRNA 进行剪接，产生的转录因子 X 盒结合蛋白 1（Xbp1）可诱导一系列基因表达，增强内质网的蛋白质折叠和降解能力，维持细胞内环境稳定。此外，IRE1α 还能通过调节许多 UPR 靶标的表达，以及直接磷酸化其他宿主因子（如 TRAF - 2），激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路。
IRE1α 在肺部感染中的研究背景
许多呼吸道病原体能够激活肺部的 UPR，但 UPR 在细菌呼吸道感染急性期对免疫防御的影响尚不明确。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染是常见的医院获得性感染，可引发从局部皮肤感染到严重肺炎、败血症等多种疾病。此前研究表明，IRE1α 在抵抗局部 MRSA 皮肤感染中发挥作用，且细菌感染能刺激巨噬细胞中 IRE1α 的激活，促进促炎细胞因子的产生。然而，巨噬细胞在不同组织中的炎症反应存在差异，IRE1α 对肺巨噬细胞组织特异性功能的调控作用有待研究。
研究方法与模型建立
为探究 IRE1α 在肺部感染中的作用，研究人员开展了一系列实验。在体外实验中，选用小鼠肺泡巨噬细胞样细胞（MH - S），用 MRSA 进行感染，同时设置添加或不添加 IRE1α 抑制剂的实验组，以观察 IRE1α 激活对细胞炎症反应的影响。在体内实验方面，建立了 MRSA 诱导的肺炎感染模型，通过向野生型 C57BL/6J 小鼠的肺部接种 MRSA，模拟肺部感染情况；还构建了流感 / MRSA 共感染模型，先让小鼠感染流感病毒，再在特定时间点感染 MRSA，研究共感染时的情况。此外，通过基因编辑技术，培育了髓系特异性 IRE1α 敲除小鼠（IRE1αΔMyeloid），与对照小鼠（IRE1αf/f）对比，研究髓系 IRE1α 缺失对肺部感染的影响。
IRE1α - Xbp1 通路对炎症介质的影响
研究发现，MRSA 感染 MH - S 细胞后，6 小时时 Xbp1 的剪接水平显著增加，表明 IRE1α 被激活，且该激活可被 IRE1α 内切核糖核酸酶抑制剂 4μ8C 抑制。MRSA 感染能诱导 MH - S 细胞产生多种炎症介质，如肿瘤坏死因子 α（TNF - α）、前体白细胞介素 - 1β（pro - IL - 1β）、前列腺素 E2（PGE2）、血栓素 B2（TXB2）等。抑制 IRE1α 后，这些炎症介质的产生量明显减少，但 15 (S)- 羟基二十碳四烯酸（15 (s)-HETE）的产生不受影响。进一步研究发现，IRE1α 通过上调环氧合酶 - 2（COX - 2）相关基因（Ptgs2 和 Ptges）的转录水平，促进 PGE2和 TXB2的产生，同时抑制脂氧合酶相关基因的表达。通过 RNAi 技术构建 Xbp1 敲低的 MH - S 细胞系，发现其炎症介质产生减少，与抑制 IRE1α 的效果相似，这表明 IRE1α - Xbp1 通路在促进炎症介质产生中起重要作用。
AMs 和中性粒细胞在肺部免疫中的作用
在 MRSA 诱导的肺炎模型中，感染小鼠的肺部出现 IRE1α 激活、肺水肿、肺细胞死亡以及肺泡结构破坏等现象。研究人员分别通过给予小鼠氯膦酸盐脂质体或抗 Ly6G 抗体，特异性地耗尽肺泡巨噬细胞（AMs）和中性粒细胞，以探究它们在肺部免疫防御中的作用。结果显示，AMs 或中性粒细胞被耗尽后，小鼠对 MRSA 感染的易感性显著增加，表现为生存率降低、肺部细菌载量升高。此外，中性粒细胞耗尽还会引发炎症单核细胞向感染肺部的代偿性募集，但这并不能有效保护小鼠。通过研究 CCR2 缺陷小鼠对 MRSA 感染的反应，发现炎症单核细胞在肺部免疫中也起到一定作用，但相对较弱。这表明 AMs、中性粒细胞和单核细胞在肺部对 MRSA 的免疫防御中相互协作，缺一不可。
髓系 IRE1α 缺失对小鼠的保护作用
为研究髓系 IRE1α 在体内肺部免疫反应中的作用，研究人员使用髓系特异性 IRE1α 敲除小鼠进行实验。结果显示，IRE1αΔMyeloid小鼠在感染 MRSA 后，生存率明显提高，肺部细菌载量降低，肺水肿减轻，且肺泡巨噬细胞数量增加。通过对肺组织切片的分析发现，IRE1αΔMyeloid小鼠的肺损伤程度明显减轻，细胞死亡数量减少。这表明髓系 IRE1α 的缺失能够保护小鼠免受 MRSA 诱导的肺炎侵害，其机制可能与减少肺细胞死亡、增强肺泡巨噬细胞的存活能力有关。
髓系 IRE1α 对肺部炎症的影响
对 MRSA 感染肺部的炎症介质进行分析，发现 IRE1αΔMyeloid小鼠肺部的多种核因子 κB 依赖的细胞因子（如 TNF - α、IL - 1β、IL - 6）和趋化因子（如 MCP - 1、角质形成细胞趋化因子 KC、MIP - 1α）水平显著降低，同时干扰素 γ（IFN - γ）水平升高。脂质组学分析显示，IRE1αΔMyeloid小鼠肺部的多种炎症脂质介质（如 PGE1、TXB2、15 - 酮 - PGF2a、LTB4、LTB5、5 - HETE、19 - HETE、7 - HDHA）水平也较低。通过 NanoString 技术对肺部炎症相关基因进行分析，发现 IRE1αΔMyeloid小鼠肺部响应 MRSA 感染而显著改变表达的基因数量更多，其中包括一些受髓系 IRE1α 调控的基因，如 IL - 20 亚家族细胞因子（Il19 和 Il24）、抗氧化调节因子 NRF2、免疫代谢调节因子 HK3、巨噬细胞相关标记物（CD68 和 Marco）等。这些结果表明，髓系 IRE1α 在 MRSA 感染时会加剧肺部炎症，而其缺失可改变肺部炎症反应，使其向有利于抵抗感染的方向发展。
抑制 IRE1α 对肺炎的影响
为探索潜在的治疗方法，研究人员使用小分子抑制剂 4μ8C 抑制 IRE1α 的活性。结果发现，给予 4μ8C 处理的小鼠在感染 MRSA 后，肺部 Xbp1 的剪接受到抑制，生存率提高，肺部细菌载量降低，且肺泡巨噬细胞的相对丰度增加。同时，肺部炎症细胞因子（如 TNF - α、IL - 6、IL - 1β）和趋化因子（如 MIP - 1β、KC、IP10、MCP - 1）水平降低，IFN - γ 水平升高。这表明通过药物抑制 IRE1α 信号通路能够保护小鼠免受 MRSA 诱导的肺炎侵害，其作用机制与髓系 IRE1α 缺失的保护机制相似，即通过调节肺部炎症反应来实现。
髓系 IRE1α 在二次肺炎中的作用
病毒感染（如流感、冠状病毒）常使继发性细菌感染引起的肺炎病情加重。研究人员建立了流感 / MRSA 共感染模型，发现感染流感后再感染 MRSA 的小鼠死亡率极高。在该模型中，IRE1αΔMyeloid小鼠在感染 MRSA 后的生存率明显高于 IRE1αf/f小鼠，肺部细菌载量更低，且肺泡巨噬细胞数量更多。此外，感染的髓系 IRE1α 缺陷小鼠肺部的淋巴细胞相对丰度发生改变，B 细胞减少，T 细胞和自然杀伤细胞有增加趋势。虽然共感染时 IRE1αΔMyeloid和 IRE1αf/f小鼠肺部的炎症介质水平相似，但这并不影响髓系 IRE1α 缺失对继发性肺炎的保护作用。这表明阻断髓系 IRE1α 的活性对预防和治疗细菌引起的继发性肺炎具有潜在的益处。
研究结论与展望
本研究表明，激活的 IRE1α 会损害肺部对 MRSA 感染的免疫防御，加重肺炎病情，而敲除髓系 IRE1α 或抑制其活性则能保护小鼠免受 MRSA 诱导的原发性和继发性肺炎侵害。这一发现揭示了 IRE1α 在肺部感染中的关键作用，为治疗急性呼吸道感染提供了新的潜在治疗靶点。未来的研究可进一步深入探讨髓系 IRE1α 调控 IFN - γ 产生的具体机制，以及其与其他免疫细胞之间的相互作用，为开发更有效的肺部炎症治疗策略提供理论依据。同时，还需研究如何精准地调节 IRE1α 的活性，以避免可能出现的副作用，推动相关治疗方法从基础研究向临床应用的转化。
