揭秘免疫调控关键：调节性 T 细胞如何抑制致病 T 辅助细胞并预防免疫病理

这篇研究发现调节性 T（Treg）细胞可通过调节 IL-2 抑制产生 GM-CSF 的辅助性 T（TH）细胞，进而遏制免疫病理。研究明确了 Treg细胞和 IL-2 信号在控制 TH细胞及 1 型免疫反应中的关键作用，为自身免疫病治疗提供新思路。

　　

研究背景

自身免疫性疾病影响约 10% 的世界人口，且患病率呈上升趋势。尽管胸腺存在阴性选择，但健康个体中仍有大量外周自身反应性 T 细胞，被认为是自身免疫的主要驱动因素。调节性 T（T_reg）细胞在维持外周免疫耐受、防止自身免疫中起关键作用，其功能异常会导致致命的多器官炎症。在 T_reg细胞耗竭引发的免疫失衡中，辅助性 T（T_H）细胞分泌的细胞因子风暴是突出特征，然而 T_H细胞反应的本质、T_reg细胞控制的细胞因子谱以及导致组织损伤的应答细胞等仍有待明确。同时，干扰素（IFN）γ、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素（IL）-17 等细胞因子在免疫病理中的作用也存在争议。

研究方法

1. 动物模型：利用 Foxp3^DTR小鼠，通过注射白喉毒素（DT）实现 T_reg细胞的全球消融；构建多种基因敲除小鼠，如 Foxp3^DTRIfnγ^?/?、Foxp3^DTRCsf2^?/?、Foxp3^DTRIl17a^?/?以及 LysM^CreCsf2rb^fl/flFoxp3^DTR等，用于研究不同细胞因子和细胞群体在免疫病理中的作用。
2. 实验技术：运用高维光谱流式细胞术（HD-Cyto）分析多种组织中的淋巴细胞和髓细胞群体；采用命运映射技术，将 Foxp3^DTR小鼠与 FROG^Ai14命运映射小鼠杂交，追踪 GM-CSF 表达细胞；通过组织学、免疫荧光显微镜、吞噬作用测定、体内成像等方法评估组织炎症和细胞功能；利用酶联免疫吸附试验（ELISA）和中尺度技术检测组织细胞因子水平。

研究结果

1. T_reg细胞缺失的影响：T_reg细胞缺失导致小鼠出现多器官炎症，包括弥漫性皮炎、支气管间质性肺炎和胰腺胰岛损伤。同时，效应 T（T_eff）细胞数量增加，且呈现 1 型细胞因子特征，伴随炎症吞噬细胞的组织浸润，如 Ly6C^hi单核细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞（moMacs）、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞显著增多。
2. 细胞因子的作用：研究发现 1 型细胞因子（GM-CSF 和 IFNγ）而非 IL-17A 是组织炎症的主要驱动因素。GM-CSF 缺乏可使 Foxp3^DTR小鼠的生存率提高 50%，并减轻组织炎症；而 IL-17A 缺乏对免疫病理无明显改善作用。
3. T_reg细胞的调控机制：T_reg细胞通过调节 IL-2 的可用性来控制产生 GM-CSF 的 T_eff细胞。在 T_reg细胞缺失后，GM-CSF 主要由完全分化的效应 T_H细胞产生，且常与 IFNγ、肿瘤坏死因子（TNF）和 IL-2 共表达。体内 IL-2 中和可减少 CD4⁺ tdTomato⁺ T 细胞（产生 GM-CSF 的 T 细胞）的频率，表明 T_reg细胞对 IL-2 的调节是防止自身免疫的关键策略。
4. GM-CSF 的下游作用：GM-CSF 可招募粒细胞和单核细胞到组织损伤部位，增强吞噬细胞的氧化爆发和吞噬能力。GM-CSF 缺乏或在粒细胞 / 单核细胞 / 巨噬细胞 / 树突状细胞谱系中敲除 GM-CSF 信号（LysM^CreCsf2rb^fl/flFoxp3^DTR小鼠）可减少组织损伤，提高生存率。同时，研究还发现 GM-CSF 对不同器官的吞噬细胞功能影响存在差异，如在肺中主要增强活性氧（ROS）产生，在胰腺中主要增强吞噬能力。

研究讨论

本研究明确了 T_reg细胞在预防自身免疫激活和组织炎症中的关键作用，揭示了其通过调节 IL-2 抑制产生 GM-CSF 的 T_H细胞的机制。GM-CSF 在免疫病理中的核心地位也得到进一步证实，它可驱动吞噬细胞的招募和激活，导致组织破坏。然而，研究也存在一些局限性，如不同 T_reg细胞介导的调节 IL-2 可用性的机制尚未完全明确，IFNγ 在无 T_reg细胞时的促炎作用仍需深入研究，B 细胞在免疫病理中的作用以及 T_reg细胞对吞噬细胞的非细胞因子依赖性调节机制也有待进一步探索。尽管如此，本研究为自身免疫性疾病的治疗提供了新的潜在靶点和策略，T_reg细胞疗法和 GM-CSF 靶向治疗有望成为管理自身免疫疾病的有效手段。