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默克尔细胞癌（MCC）治疗需求迫切，免疫检查点抑制剂（ICIs）有局限。研究人员开展针对 MCC 的 CD276 抗体偶联药物（ADC）研究，发现 m276-SL-PBD 能有效清除肿瘤，诱导长期无瘤生存，为 MCC 治疗带来新方向。
在癌症治疗领域，默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一种让人头疼的存在。它虽然罕见，却异常凶猛，是皮肤的神经内分泌癌。近年来，其发病率不断攀升，死亡率也居高不下。自 2008 年发现默克尔细胞多瘤病毒（Merkel cell polyomavirus，MCPyV）后，MCC 被分为 MCPyV 阳性和阴性两类，不过这两类在临床表现和预后方面却相差无几。
目前，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于晚期 MCC 的治疗药物。对于部分符合条件的患者，ICIs 确实能带来持久的缓解。但问题也很明显，相当一部分患者天生对 ICIs 耐药，还有些患者在治疗过程中会产生获得性耐药。而且，大约一半的 MCC 患者由于存在其他疾病，根本不适合使用 ICIs。这就使得寻找新的有效治疗方法，成为了 MCC 治疗领域的当务之急。
为了解决这些难题，来自美国南加州研究与教育学院（Southern California Institute for Research and Education）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们将目光聚焦在 CD276 这一靶点上，致力于探究一种名为 m276-SL-PBD 的改良型 CD276 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）对 MCC 的治疗效果。最终，他们的研究取得了令人振奋的成果，相关论文发表在《iScience》杂志上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在样本方面，他们从合作人类组织网络（Cooperative Human Tissue Network）、加州大学欧文分校（University of California, Irvine）和退伍军人事务长滩医疗系统（Veterans Affairs Long Beach Healthcare System）获取了福尔马林固定、石蜡包埋的 MCC 患者肿瘤切片，还从患者处获得了新鲜肿瘤组织用于构建患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型。在实验技术上，运用定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测基因表达水平，免疫印迹分析（immunoblot analysis）测定蛋白质表达情况，免疫组织化学（immunohistochemistry）观察蛋白在组织中的定位和表达，细胞活力和增殖测定评估药物对细胞生长的影响 。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- CD276 在 MCC 中的表达：研究人员发现，在 84 例 MCC 患者肿瘤中，83 例的肿瘤细胞和肿瘤血管都有明显的 CD276 表达。在多种原发性 MCC 细胞系和 PDX 模型中，也检测到了 CD276 的表达，且与 MCPyV 状态无关。这表明 CD276 很可能是 MCC 的一个潜在治疗靶点。
- m276-SL-PBD 对 MCC 细胞增殖的抑制作用：通过在体外将 MCC 细胞暴露于不同浓度的 m276-SL-PBD，研究人员发现，该药物能有效抑制 MCC 细胞增殖，抑制效果与 CD276 表达水平基本一致。例如，对高表达 CD276 的 MCC-9 和 MKL-1 细胞系，m276-SL-PBD 的半最大生长抑制浓度（GI50）分别为 2.3nM 和 2.7nM 。
- m276-SL-PBD 在免疫缺陷小鼠模型中的抗瘤效果：研究人员构建了细胞系来源异种移植（cell line-derived xenograft，CDX）模型，使用高表达 CD276 的 MKL-1 细胞、中等表达的 MCC-22 细胞和低表达的 MCC-5 细胞分别在免疫缺陷小鼠中建立肿瘤模型。结果显示，m276-SL-PBD 在这些模型中都展现出了强大的抗瘤活性。在 MKL-1 CDX 模型中，治疗组 13 只小鼠全部达到完全缓解，近 70%（9/13）的小鼠在 180 天实验终点时仍无瘤生存；在 MCC-22 CDX 模型中，无论是雄性还是雌性小鼠，接受 m276-SL-PBD 治疗后都实现了肿瘤完全消退；在 MCC-5 CDX 模型中，尽管该细胞系 CD276 表达极低，但 m276-SL-PBD 仍能使部分小鼠肿瘤完全消退，显著延长生存时间 。
- m276-SL-PBD 在 PDX 模型中的抗瘤效果：在免疫缺陷的 NOD scid gamma（NSG）小鼠和免疫健全的人源化 NSG（huNSG）小鼠的 PDX-104 模型中，m276-SL-PBD 同样表现出色。在 NSG 小鼠的 PDX-104 模型中，m276-SL-PBD 使所有小鼠肿瘤完全消退，直至 180 天实验终点仍保持无瘤生存；在 huNSG 小鼠的 PDX-104 模型中，多数接受治疗的小鼠肿瘤得到有效抑制，部分小鼠实现长期无瘤生存，且该药物对免疫细胞没有明显不良影响。
综合研究结果，研究人员得出结论：CD276 在 MCC 患者肿瘤细胞和肿瘤血管中经常高表达，这为将其作为治疗靶点提供了有力依据。m276-SL-PBD 在多种 MCC 临床前模型中展现出强大的治疗效果，能完全消除肿瘤，并诱导长期无瘤生存，且没有明显的不良反应。此外，m276-SL-PBD 在复发肿瘤中也能保持疗效，克服了潜在的耐药问题。这项研究首次在 MCC 临床前研究中使用人源化小鼠模型，为评估药物疗效和副作用提供了更接近患者肿瘤微环境（TME）的模型。
该研究的意义重大，它为 MCC 患者带来了新的希望，尤其是那些不适合或对 ICIs 耐药的患者。m276-SL-PBD 作为一种极具潜力的治疗药物，有望从实验室走向临床，为 MCC 的治疗带来新的变革。不过，研究人员也指出，目前的研究还存在一些局限性，如需要进一步开展临床试验评估其在人体中的安全性、药代动力学和治疗潜力，还需深入研究其作用机制，以及在自发转移的临床前模型中的疗效等。但无论如何，这项研究为 MCC 治疗领域开辟了新的道路，值得更多的关注和研究。
