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威尔逊病（WD）由铜转运基因 ATP7B 突变引发铜代谢异常。为探究其对免疫及造血的影响，研究人员运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析外周血单个核细胞（PBMCs）。结果发现铜破坏免疫稳态等，该研究为 WD 及相关疾病治疗提供新思路。
在医学的神秘世界里，威尔逊病（WD）就像一座等待探索的神秘岛屿。它是一种遗传性疾病，因铜转运基因 ATP7B 突变，导致铜代谢出现异常。这种异常可不简单，它会引发肝脏疾病、神经精神障碍等一系列问题，还可能造成白细胞减少和血小板减少，严重影响患者的健康。而且，过量的铜在体内捣乱，不仅干扰正常代谢，还可能与肿瘤的发生有关，在一些肿瘤患者体内，就发现了铜含量升高的情况。同时，WD 患者中出现的免疫和炎症紊乱，也暗示着铜与免疫稳态之间存在着某种神秘的联系。然而，目前对于 WD 中过量铜如何影响免疫调节和造血发育，以及铜介导的细胞增殖、死亡与免疫调节之间的关系，我们知之甚少。为了揭开这些谜团，来自郑州大学第一附属医院等多个机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项深入的研究，希望能找到其中的关键机制，为相关疾病的治疗开辟新的道路。这项研究成果发表在《iScience》杂志上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对来自 WD 患者和健康供体（HDs）的外周血单个核细胞（PBMCs）进行分析。同时，他们还进行了细胞活力测定、流式细胞术等实验，从多个角度深入探究铜在 WD 中的作用机制。在样本选择上，研究人员采集了 4 名 WD 患者和 3 名 HDs 的外周血样本用于实验。
下面来看看具体的研究结果：
- 铜对造血和免疫调节平衡的影响：研究发现，WD 患者存在贫血症状，血小板功能也可能受损，免疫细胞如淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞同样受到影响。通过 scRNA-seq 分析发现，铜并非直接通过 cuproptosis 引发免疫异常，而是在造血和免疫调节平衡中起到了重要作用。
- 过量铜诱导免疫细胞代谢重编程：铜在免疫细胞中既能作为电子受体，又能作为电子供体。研究人员利用 Seurat 软件评估多种代谢途径发现，WD 患者的 PBMCs 代谢状态发生改变，如 PPP、糖酵解、脂肪酸代谢和谷氨酰胺分解等途径受到影响。不同免疫细胞亚群的代谢偏好也不同，例如 CD14+单核细胞中糖酵解相关基因上调，CD16+单核细胞中需氧糖酵解水平升高，B 细胞中 TCA 循环相关基因上调，而 CD14+单核细胞、T 细胞和 NK 细胞中谷氨酰胺分解相关基因表达受到抑制。此外，过量铜还会影响电子传递链（ETC）复合物，尤其是 T 细胞中的复合物 I/IV。研究人员还通过对 THP-1 衍生的 M1 巨噬细胞进行实验，发现高剂量的铜会增加促炎基因的表达，可能促进肝脏的病理变化。
- 过量铜对威尔逊病患者抗原加工生物学过程的影响：通过对 HDs 和 WD 患者髓系细胞、pDC/B 谱系和 T/NK 细胞中差异表达基因（DEG）的比较分析，研究人员发现抗原加工相关基因的富集为研究 WD 与免疫失调之间的关系提供了新的视角。研究还确定了 8 个与神经疾病相关的基因，这些基因可能用于预测神经系统异常的进展。
- 铜通过调节 MHC 影响免疫反应：MHC 分子在维持免疫耐受和稳态中起着关键作用。研究人员对多种细胞系进行铜处理和 / 或使用铜离子载体 elesclomol（ES）处理后发现，细胞表面 MHC 分子的表达受到影响。不同细胞系在处理后的反应各不相同，而且细胞内和细胞外的铜对表面 MHC 分子的调节作用也存在差异。
- Cuproptosis 对造血细胞的靶向作用：研究发现，浆细胞中 cuproptosis 相关基因的表达水平较高。通过对浆细胞进行重新聚类，发现增殖的 MKI67+浆细胞中 cuproptosis 驱动相关基因表达更高，而 cuproptosis 抑制相关基因表达更低。在多发性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者的造血干细胞 / 祖细胞（HSPC）中，也观察到 cuproptosis 相关基因的高表达。这表明 cuproptosis 可能对这些血液系统恶性肿瘤具有治疗潜力。研究人员还通过对多种细胞系和原代细胞的实验，验证了这一结论。
- 铜对携带 IDH2R140Q突变白血病细胞的靶向作用：由于 IDH2 突变和铜都参与代谢重编程，研究人员构建了携带 IDH2R140Q突变的白血病细胞系。实验发现，过量铜与 IDH2R140Q突变共同作用，能显著抑制白血病细胞的活力，并且改变了 cuproptosis 相关基因的表达模式。这表明铜相关的治疗药物有望用于开发针对 IDH2 突变白血病的新策略。
- 铜对肿瘤细胞免疫细胞杀伤敏感性的影响：研究人员将铜 / ES 处理的 THP-1 细胞与 T 细胞共培养，发现 ES 处理的 THP-1 细胞抑制了 HLA-A/B/C 和 HLA-DR 的上调，并且在与 T 细胞共孵育后存活率较高，同时 T 细胞也未被有效激活。这说明过量铜不仅直接影响肿瘤细胞的命运，还间接改变免疫细胞对肿瘤细胞的反应。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，过量铜会诱导 XIAP 蛋白降解，增加细胞凋亡，还可能通过多种机制导致细胞死亡和氧化损伤。他们的研究表明，IDH1/2 和 KRAS 突变的恶性细胞中 cuproptosis 相关基因表达失调，这为精准靶向肿瘤细胞提供了新的思路，有望避免对有益细胞的损伤。此外，研究还发现 WD 患者可能出现多种自身免疫或炎症性疾病，这与异常的铜代谢和 MHC 表达有关。然而，该研究也存在一些局限性，比如由于临床伦理限制，无法获取未经治疗患者的样本，也未进行体内研究探究过量铜对肿瘤细胞 HLA 相关变化的影响。尽管如此，这项研究依然意义重大。它建立了 WD 患者免疫细胞的细胞图谱，揭示了铜在代谢重编程中的作用，发现了与神经疾病相关的基因集，为预测 WD 引起的神经变化提供了新的依据。同时，研究还展示了 cuproptosis 在肿瘤治疗中的潜在应用价值。未来，研究人员将致力于开发针对肿瘤治疗、自身免疫性疾病和器官 / 细胞移植中免疫调节的新疗法，为人类健康事业不断努力。
