结直肠癌患者氨基酸代谢关键变化揭示肠道菌群与肿瘤发展的潜在关联

为解决结直肠癌(CRC)早期诊断标志物缺乏和肠道菌群代谢机制不明的问题，研究人员通过UHPLC-MS/MS非靶向代谢组学分析20例CRC患者粪便样本，发现色氨酸(Trp)代谢、尿素循环等通路显著改变，鉴定出6种差异代谢物(如2-(1H-吲哚-3-基)乙醛上调2.9倍)，揭示了肠道菌群代谢物与CRC发展的潜在关联，为无创诊断提供新思路。

　　

在全球范围内，结直肠癌(CRC)发病率持续攀升，尤其在发展中国家形势严峻。尽管早期检测技术的进步降低了发达国家CRC死亡率，但传统诊断方法如结肠镜和粪便潜血试验(FOBT)仍存在侵入性强、灵敏度低(仅24-32%)等局限。更令人担忧的是，埃及等地区年轻人群CRC发病率异常升高，可能与西方生活方式相关。这些临床痛点催生了对新型非侵入性诊断工具的迫切需求。

在此背景下，埃及儿童癌症医院等机构的研究团队开展了一项开创性研究，通过代谢组学技术揭示CRC患者独特的代谢指纹。研究人员收集20例埃及男性CRC患者与健康对照的粪便样本，采用超高效液相色谱-高分辨质谱(UHPLC-MS/MS)进行非靶向分析，结合机器学习算法构建粪便代谢物数据库，通过加权代谢物共表达网络(WMCNA)等生物信息学方法，系统解析了CRC相关代谢通路变化。论文发表于《Amino Acids》，为理解肠道菌群与CRC互作机制提供了重要证据。

关键技术方法包括：1) 队列设计：10例CRC患者与10例年龄匹配健康对照(均男性，平均年龄53岁)；2) UHPLC-MS/MS双模式(正/负离子)检测；3) 机器学习构建粪便特异性代谢物数据库；4) 多元统计分析与WMCNA网络构建；5) MetaboAnalyst 6.0进行代谢通路富集。

研究结果：
Shotgun代谢组学分析
鉴定216种代谢物，其中6种显著差异：2-(1H-吲哚-3-基)乙醛(上调2.9倍)和4-(甲硫基)-2-氧代丁酸等5种代谢物下调。PLS-DA模型成功区分两组(VIP评分显示γ-生育酚、胸腺嘧啶等15种关键差异物)。

代谢通路扰动
尿素循环、嘧啶代谢和天冬氨酸通路最显著(FDR<0.01)。色氨酸代谢被确定为关键通路，其产物2-(1H-吲哚-3-基)乙醛可能通过肠道菌群(如梭菌属)促进肿瘤发展。

WMCNA网络模块
MEblue模块(43种代谢物)与CRC表型正相关(r=0.68)，包含L-异亮氨酸、L-色氨酸等互作网络；MEturquoise模块(50种代谢物)则呈负相关(r=-0.99)。网络分析揭示L-精氨琥珀酸与天冬氨酸通过AMP形成反应直接互作。

讨论与意义：
该研究首次报道埃及CRC患者粪便中γ-生育酚、精氨琥珀酸等代谢物的异常变化，提出色氨酸-肠道菌群轴可能是CRC发展的关键驱动因素。2-(1H-吲哚-3-基)乙醛作为菌群衍生代谢物，其2.9倍上调提示微生物可能通过产生促肿瘤代谢物参与CRC进程。而尿素循环紊乱导致的精氨琥珀酸下降，可能通过影响精氨酸供应削弱抗肿瘤免疫。

技术层面，研究团队开发的机器学习辅助数据库构建方法，显著提高了粪便代谢物注释准确性。尽管样本量有限，但该研究为中东地区CRC代谢特征提供了首批数据，其发现的6种差异代谢物有望成为无创诊断标志物候选。未来需扩大队列验证这些发现，并深入探究γ-生育酚等代谢物调节肠道菌群的具体机制。这项研究不仅为CRC早期诊断开辟了新途径，也为靶向肠道菌群的干预策略提供了理论依据。