2型糖尿病患者GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂治疗中断率的全国性队列研究：停药、重启与转换模式分析

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和SGLT2抑制剂(SGLT2i)的长期治疗依从性问题，通过瑞典全国登记数据分析了73,895例GLP-1RA和113,207例SGLT2i新使用者的治疗轨迹。结果显示：约50%患者在5年内停药，但超半数停药者会重启治疗，最终70-80%患者维持长期用药。研究创新性采用"治疗覆盖比例"指标，揭示了传统停药分析可能低估实际用药持续性，为优化糖尿病管理策略提供重要循证依据。

　　

研究背景与意义
在糖尿病治疗领域，GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)因其独特的心肾保护作用，已成为2型糖尿病(T2DM)治疗的核心选择。然而，这些药物在真实世界中的长期使用情况始终存在"黑箱"——临床试验报告10-40%的停药率，但受严格随访限制；而观察性研究又因方法学差异导致结果矛盾。更关键的是，传统研究多聚焦"是否停药"，却忽视了患者可能"停药后重启"的动态过程，这直接影响到对药物长期效益的准确评估。

为破解这一难题，瑞典卡罗林斯卡医学院的Carl-Emil Lim团队联合哥本哈根Statens Serum Institut等机构，利用覆盖全国96.5%糖尿病患者的瑞典国家处方登记系统，首次系统评估了GLP-1RA和SGLT2i在真实世界中的治疗持续性。这项发表在《Diabetologia》的研究，通过创新的"治疗覆盖比例"指标，揭示了比传统分析更乐观的长期用药现状。

关键技术方法
研究纳入2017-2021年间瑞典全国73,895例GLP-1RA和113,207例SGLT2i新使用者，采用多源数据联动分析：1) 基于处方登记计算药物供应天数，设置30-365天不同宽限期定义治疗中断；2) 使用Aalen-Johansen估计器计算累积中断率和重启率；3) 采用Fine-Gray竞争风险模型分析临床变量关联性；4) 通过"治疗覆盖比例"指标动态评估实际用药人群比例。

主要研究结果
治疗中断率
在90天宽限期标准下：

• GLP-1RA组1年中断率23.6%(95%CI 23.2-23.9)，3年达38.5%
• SGLT2i组1年中断率27.9%，3年达45.9%
  宽限期长短显著影响结果：当宽限期从60天延长至365天时，3年中断率在GLP-1RA组变化达20.3个百分点(23.3%-43.6%)。

治疗重启率

• GLP-1RA停药者中57.4%在3年内重启治疗
• SGLT2i停药者中55.7%在3年内重启
  重启主要发生在停药后第一年，呈现"V型"用药轨迹。

治疗覆盖比例
这一创新指标显示：

• GLP-1RA组5年内始终有75.1%患者处于有效治疗状态
• SGLT2i组5年覆盖率为68.2%
  不同宽限期下该指标稳定性优于传统中断率分析。

药物转换模式

• GLP-1RA组22.9%发生同类药物转换，最常见为利拉鲁肽转索马鲁肽(占26.5%)
• SGLT2i组仅2.1%发生转换，反映该类别药物同质性更高

影响因素分析
BMI与GLP-1RA中断呈强负相关(肥胖II/III级vs正常体重HR=0.64)，该关联在SGLT2i中较弱(HR=0.91)。其他共同预测因素包括：非北欧出生(HR=1.33-1.67)、低收入(HR=1.43)、精神疾病(HR=1.14)增加中断风险；而高等教育(HR=0.92)、联用心血管药物(HR=0.73)降低风险。

结论与启示
这项迄今最大规模的糖尿病药物持续性研究，颠覆了三个传统认知：首先，虽然表面中断率高，但考虑重启因素后，实际70-80%患者能维持长期治疗，这显著优于既往认知；其次，GLP-1RA和SGLT2i的中断模式高度相似，提示患者因素(如社会经济状况)比药物特性更影响依从性；最后，BMI对GLP-1RA持续使用的强保护效应，可能与其显著减重效果带来的治疗激励有关。

研究创新性提出的"治疗覆盖比例"指标，为未来药物依从性研究树立了新范式。临床实践中，应特别关注低收入、非本土裔等高风险群体的用药支持，同时利用GLP-1RA的体重改善效应增强患者粘性。这些发现为国际糖尿病指南的依从性管理策略提供了关键循证依据。