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这篇综述聚焦妇科癌症中的乳酸代谢。乳酸在妇科癌症的增殖、转移等过程中作用关键，通过调节代谢通路、影响肿瘤微环境（TME）等促进癌症发展。文中探讨了相关机制，并介绍了针对乳酸代谢靶点的治疗策略，极具科研价值。
1. 引言
乳酸（lactate）是许多癌细胞（包括妇科癌细胞）的主要代谢产物。过去，乳酸被认为只是代谢废物，但后来发现癌细胞可通过有氧糖酵解（Warburg 效应），利用乳酸支持自身增殖和生长。在妇科癌症发展过程中，癌细胞会发生代谢重编程，以适应糖酵解、氧化应激和缺氧环境。同时，肿瘤糖酵解产生的过量乳酸会引发细胞外酸化，影响癌症免疫，促进癌症转移和侵袭。由于妇科恶性疾病（如乳腺癌、宫颈癌和卵巢癌）具有高糖酵解的特点，因此研究乳酸在妇科癌症中的产生和代谢，对寻找治疗靶点意义重大。
2. 妇科恶性肿瘤中乳酸稳态的关键特征和节点
2.1 妇科癌细胞中乳酸的合成
妇科癌症致癌过程所需能量会诱导细胞质基质中多种糖酵解酶的表达和激活，从而驱动有氧糖酵解和乳酸生成。一方面，异常的 PI3K/AKT 信号会诱导高亲和力葡萄糖转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）和葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4））的表达，以及己糖激酶 2（HK2）和 6 - 磷酸果糖激酶 1（PFK1）的激活。另一方面，转录癌蛋白 MYC 和缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）会诱导一系列糖酵解酶的转录和翻译，包括 HK2、葡萄糖 6 - 磷酸异构酶（GPI）、PFK1 等，其中也包括乳酸脱氢酶 A（LDHA） 。
此外，在乳腺癌中，MYC 还可通过雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的相互作用上调，促进谷氨酰胺摄取，进而增加乳酸生成，并介导芳香化酶抑制剂耐药。丙酮酸激酶 M2（PKM2）可诱导 PFKFB3 的缺氧反应元件（HRE）中 HIF - 1α 和 P300 的增加，从而提高 F2,6BP 水平，激活 PFK1。近期研究发现，微粒体 2（MORC2）在多种妇科癌症（包括乳腺癌）中过表达，可通过转录因子 MAX 上调糖酵解酶，促进乳腺癌细胞增殖和迁移。同时，妇科癌细胞中还存在相关反馈机制加速糖酵解，例如在子宫内膜癌研究中发现，LDHA 水平上调会增强糖酵解途径，促进癌症发生发展。另外，谷氨酰胺在乳酸生成代谢中也起着重要作用，其分解代谢可支持妇科癌细胞的合成代谢和生长。
2.2 妇科癌症中乳酸的代谢和命运
乳酸不仅是葡萄糖向糖酵解方向代谢、拒绝氧化磷酸化的终产物，也是线粒体的呼吸底物，能够为线粒体提供能量，参与线粒体相关活动。癌细胞中乳酸的失衡与线粒体功能障碍有关，如乳腺癌细胞中 HIF - α 上调导致丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDK1）富集，抑制丙酮酸进入三羧酸循环，增强乳酸生成途径。子宫内膜癌即使在高糖环境下，氧化磷酸化（OXPHOS）活性也较低，更依赖糖酵解。
有趣的是，当肿瘤细胞缺氧区域乳酸产生过多时，会通过单羧酸转运蛋白 4（MCT4）转运出细胞，再经 MCT1 进入缺氧程度较低的癌细胞，然后在乳酸脱氢酶（LDH）作用下转化为丙酮酸被线粒体利用，促进葡萄糖和乳酸的合理分布与利用。这一过程中，乳酸可通过由 LDH、线粒体 MCT1、细胞色素 c 氧化酶（COX）和伴侣蛋白 CD147 形成的线粒体乳酸氧化复合物氧化为丙酮酸，且该氧化过程在癌细胞三羧酸循环功能障碍中发挥重要作用，有助于新合成分子从线粒体流出，为癌细胞的合成代谢和抗氧化能力提供支持。
2.3 LDH 调节妇科癌症的发展
LDH 家族由 LDHA 和 LDHB 亚基组装而成，包括 LDH1、LDH2、LDH3、LDH4 和 LDH5。正常情况下，LDHA 主要在骨骼肌等高度糖酵解组织中表达，LDHB 在心肌中为主导亚型。在妇科癌症中，LDHA 高表达是高糖酵解和预后不良的标志，它可通过促进上皮 - 间质细胞转化、血管生成、细胞骨架重塑等，帮助癌细胞的建立和增殖。
LDHB 在妇科癌症中的作用较为复杂。在乳腺癌研究中发现，LDHB 可将乳酸转化为丙酮酸，因与 NAD + 和 NADPH 的竞争性结合，最终抑制糖酵解。但在宫颈癌中，LDHB 可能比 LDHA 更能促进乳酸代谢，增强子宫癌细胞的能量和 MCT1 活性，促进癌症进展。此外，HMGB2 可能调节 MDA - MB - 231 细胞中 LDHB 的转录表达，促进乳腺癌进展；而在 T - 47D 细胞中，LDHB 会因甲基化沉默，增强乳腺癌细胞的乳酸生成和糖酵解。LDHB 的这些作用有助于癌细胞在不同部位更好地利用乳酸和葡萄糖，实现代谢共生，同时其转化乳酸产生的质子还可促进癌细胞在缺氧和富氧部位的溶酶体自噬，为癌细胞生长提供必要成分 。因此，针对 LDHA 和 LDHB 设计靶向治疗药物时，需考虑妇科癌症的不同类型和代谢表型。
2.4 妇科癌症中 MCTs 的失衡及影响
2.4.1 MCT 在妇科癌细胞中的表达
妇科癌细胞高度糖酵解，会产生大量乳酸并增加细胞外酸度。单羧酸转运蛋白（MCTs）在维持妇科癌症的这种代谢表型中至关重要，它可介导乳酸通过质子偶联细胞膜的转运，调节癌细胞 pH 值，还可将乳酸作为癌细胞的能量来源或糖异生底物。在 MCT 家族中，MCT1 和 MCT4 在妇科癌症中最为常见，它们可介导癌细胞之间以及癌细胞与肿瘤微环境中基质细胞之间的乳酸穿梭，这种代谢合作支持癌细胞的多种生物学行为，如增殖、存活、血管生成等。高表达的 MCT1 和 MCT4 与乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌的不良预后相关。此外，MCT2 在乳腺癌中也有表达，且参与线粒体相关活动。不同 MCT 对乳酸的亲和力不同，MCT4 对乳酸的高亲和力使其在高糖酵解癌症中优先表达，有利于细胞在乳酸丰富的环境中输出乳酸。MCT1、MCT3 和 MCT4 转运至细胞膜需要免疫球蛋白家族的伴侣单膜递送蛋白（如 CD147）的协同作用，MCT2 则需要 GP70，且 MCT 蛋白的转运活性由细胞外碳酸酐酶 IV（CAIV）直接结合提供。
2.4.2 MCT 介导的乳酸穿梭
在妇科癌症中，MCT 不仅在癌细胞内表达和转运乳酸，还促进不同细胞群体之间的乳酸穿梭，维持癌症环境的乳酸稳态，在肿瘤发展、生长和转移中起重要作用。乳酸穿梭主要有三种模式：“反向 Warburg 效应”、代谢共生和血管内皮细胞穿梭。
“反向 Warburg 效应” 常见于乳腺癌，肿瘤细胞可刺激相邻间质细胞（如癌相关成纤维细胞（CAFs）、癌相关基质细胞、免疫细胞和血管内皮细胞（ECs））进行糖酵解并输出乳酸，供癌细胞进行氧化代谢。在这个过程中，癌细胞通过分泌过氧化氢为基质成纤维细胞创造 “伪缺氧” 环境，激活 HIF - 1α、糖酵解和 MCT4 的表达，新生成的乳酸经 MCT4 从基质细胞转运至癌细胞的 MCT1。
代谢共生在宫颈癌中较为突出，高糖酵解、缺氧的癌细胞产生并分泌乳酸，被富氧癌细胞摄取和代谢，有助于葡萄糖从血管系统输送到缺氧癌细胞。研究发现，MCT1 的表达与移植瘤中的缺氧区域呈相互排斥关系，MCT1 对肿瘤生长至关重要。
乳酸穿梭还与肿瘤细胞和 ECs 的相互作用有关。肿瘤血管新生往往伴随着缺氧，而乳酸在其中发挥重要作用，它可直接或间接诱导血管内皮生长因子（VEGF）的产生和活性，ECs 可通过 MCT1 摄取肿瘤微环境中的乳酸并完全氧化为丙酮酸，作为代谢燃料。同时，乳酸进入内皮细胞后，可通过多种途径诱导内皮细胞迁移、管形成和肿瘤血管生成。
3. 乳酸通过对肿瘤微环境（TME）中的细胞进行代谢重编程促进妇科癌症发展
肿瘤微环境（TME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞和细胞外基质分子组成的复杂网络。乳酸是细胞外基质中的重要分子，是 TME 酸化的主要原因，可诱导肿瘤生长、转移侵袭、血管生成和免疫逃逸。肿瘤微环境中的不同细胞（如肿瘤细胞、免疫细胞、ECs 和成纤维细胞）均可产生乳酸并感知细胞外乳酸水平，触发细胞内信号，微调细胞行为，影响其功能。
3.1 乳酸代谢重编程调节癌症免疫反应
肿瘤微环境中促进肿瘤生长的免疫环境由肿瘤细胞和癌相关成纤维细胞共同形成，代谢加速。局部营养优先供应给癌细胞，导致附近免疫细胞在缺乏营养的情况下处理高浓度代谢物（如乳酸），免疫细胞的乳酸代谢重编程最终导致免疫抑制和肿瘤生长。
效应 T 细胞（如细胞毒性 T 细胞）的增殖和细胞因子产生高度依赖糖酵解。LDHA 可通过增加干扰素 - γ（IFN - γ）的乙酰化和转录促进 T 细胞效应功能，但低葡萄糖水平和高浓度乳酸会损害效应 T 细胞中活化 T 细胞核因子（NFAT）的表达，降低 IFN - γ 的产生，使效应 T 细胞失活。同时，效应 T 细胞中异常脂质代谢的重编程也会抑制糖酵解，降低 T 细胞的抗肿瘤作用。
调节性 T 细胞（Treg 细胞）作为具有肿瘤抑制作用的免疫活性 CD4 + T 细胞，虽然对糖酵解的依赖程度低于效应 T 细胞，但糖酵解在其功能中仍起重要作用。使用糖酵解抑制剂会降低 Treg 细胞表面标志物（如 CTLA4、PD - 1、CD71 和 CD39）的表达，抑制 STAT5 的磷酸化，影响 Treg 细胞的生成和稳态。
乳酸还会阻止树突状细胞（DCs）的正常分化，影响其激活和抗原呈递，使其分化倾向于耐受表型。高浓度乳酸会抑制 CD1a + IL - 12 产生的 DCs 分化，抑制特异性 T 细胞反应。此外，乳酸与抗原呈递树突状细胞表面的 GPR81 结合，抑制细胞表面 MHC - II 的表达，降低抗原呈递细胞向 T 细胞呈递肿瘤细胞抗原的能力。
乳酸还会增加骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）的扩增频率，通过抑制 DCs 成熟、抑制 T 细胞激活和限制先天及适应性免疫反应，建立肿瘤免疫抑制微环境，促进肿瘤发生和进展。巨噬细胞的糖酵解活性也会影响肿瘤微环境中的炎症发展，促进免疫逃逸和肿瘤生长。乳酸可促进巨噬细胞向 M2 型极化，分泌更多 VEGF 和 ARG - 1，促进血管生成和肿瘤增殖。此外，乳酸还会增加 B 细胞中程序性死亡配体 1（PD - L1）的表达，进一步促进巨噬细胞的代谢活动和免疫抑制。
乳酸代谢重编程还会促进脂肪细胞、肿瘤细胞和免疫细胞内的脂质分布，通过生成脂质合成原料（如柠檬酸和乙酰辅酶 A），进一步促进肿瘤免疫逃逸和免疫抵抗。脂肪细胞可上调癌细胞脂肪酸（FFA）转位酶 CD36 的表达水平，增加 FFA 摄取，重编程癌细胞脂质代谢，使癌细胞获得干细胞特性，产生化疗耐药性。同时，脂肪细胞还会分泌促进癌症增殖和转移的脂肪细胞因子（如瘦素），其可介导对化疗药物的抵抗。
3.2 乳酸代谢重编程促进妇科癌症侵袭
早在 1995 年就有报道，宫颈癌患者的高乳酸水平与转移风险相关。上皮 - 间质转化（EMT）是肿瘤侵袭的重要标志，基底膜（BM）是阻止肿瘤细胞侵袭生长的重要物理屏障。在肿瘤发展过程中，基底膜会通过调整其成分（如 I 型胶原蛋白合成、IV 型和 VII 型胶原蛋白及糖蛋白降解）进行重塑，导致肿瘤细胞与基底膜的粘附减少，获得迁移能力。
乳酸不仅能促进 CAFs 的增殖和迁移，还能促进其合成 I 型胶原蛋白。在 CAFs 中，COX2 调节 I 型胶原蛋白的生物合成，乳酸通过 p38 激酶依赖性方式上调 COX2 表达。此外，乳酸还可通过 PLD/MAPK/NFκB 途径和 ERK/p90RSK 途径诱导基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，促进肿瘤侵袭。同时，乳酸可能作为信号分子或酸性信使，通过酸敏感离子通道（ASICs）上调 MMP - 9 和 MMP - 2 的表达，导致 IV 型和 VII 型胶原蛋白及糖蛋白降解。乳酸还可通过酸化激活肿瘤相关溶酶体（TALs），使其释放组蛋白 B，进而降解相关蛋白。乳酸还可通过参与 IL - 6/STAT3、HGF/ME、TGF - β/Smad 和 Wnt/β - catenin 等信号通路，激活 EMT，促进肿瘤侵袭。
3.3 乳酸代谢重编程调节肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互作用促进妇科癌症血管生成
乳酸代谢重编程可调节肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互作用，促进肿瘤血管生成。乳酸作为信号分子，经 MCT1 导入后，可诱导内皮细胞迁移、管形成和肿瘤血管生成。肿瘤来源的乳酸通过 MCT1 介导进入肿瘤相关内皮细胞，在常氧条件下抑制脯氨酰羟化酶 2（PHD2）的活性，增强 HIF1α 的稳定性，促进转录诱导的 VEGF 表达和肿瘤相关血管生成。在卵巢癌研究中，乳酸诱导的 HIF - 1α 水平升高是预后不良的指标，HIF - 1α 可促进高 VEGF 表达，与卵巢癌的血管生成增加相关。
在不依赖 HIF 的途径中，乳酸进入细胞后继续氧化为丙酮酸，生成 NADH，促进活性氧（ROS）产生，触发 IκBα 磷酸化 / 降解，刺激自分泌 NFkB/IL - 8（CXCL8）途径，驱动血管生成。此外，乳酸可与 NDRG3 结合，避免其在常氧条件下被 PHD2/VHL 依赖的泛素化降解，稳定的 NDRG3 蛋白可结合 c - Raf，激活 Raf - ERK 信号通路，促进血管生成和细胞生长。研究还发现，乳酸激活的 GPR81 可通过 PI3K/Akt 和 ERK1/2 信号通路，增加乳腺癌、宫颈癌和卵巢癌等妇科肿瘤中 VEGFA 的表达，促进血管生成。
4. 基于妇科癌症中乳酸稳态的治疗潜力和策略
4.1 针对妇科癌症中乳酸合成和代谢的一些靶点的治疗策略
研究表明，BAY - 876 作为高度选择性的 GLUT1 抑制剂，可有效阻断糖酵解代谢，抑制卵巢癌生长。Fasentin 作为葡萄糖摄取抑制剂，可抑制 GLUT4 和 GLUT1，不仅能阻断葡萄糖摄取，还具有抗血管生成活性。PROTAC HK2 Degrader - 1 可抑制糖酵解，导致线粒体功能受损，诱导 GSDME 依赖的热凋亡，在乳腺癌治疗中具有显著抗肿瘤活性。伊马替尼与克霉唑联合使用可显著抑制 PFK1 表达，提高乳腺癌治疗效果。PFK1 抑制剂 TLAM 可增强 ATP 合酶抑制剂的抗癌效果。
抑制卵巢癌中的突变 p53 可诱导激活 P21 和 TP53 诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR），降低 PFK1 表达，抑制癌细胞的有氧糖酵解。Nutlin - 3a 作为高度选择性的 MDM2 拮抗剂和 p53 诱导剂，可稳定 p53 蛋白，有望成为治疗表达野生型 TP53 的卵巢癌的潜在药物。
LW6 作为特异性 HIF - 1α 抑制剂，可降解 HIF - 1α 蛋白，增强乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性。GEM - 5 和 7 - 羟基新绵马素 A 等 HIF - 1α 抑制剂在卵巢癌和乳腺癌中也显示出抗肿瘤效果。
Alkannin 和紫草素是目前最有效的 PKM2 特异性抑制剂，可显著抑制乳腺癌和宫颈癌的糖酵解速率，诱导坏死性凋亡。PKM2 - IN - 1 作为 PKM2 抑制剂，为癌症治疗提供了新的前景。Misetionamide 作为 GAPDH 抑制剂，对三阴性乳腺癌细胞具有细胞毒性，可抑制癌症进展。
V - 9302 作为氨基酸转运体 ASCT2（SLC1A5）的抑制剂，可选择性阻断三阴性乳腺癌细胞的谷氨酰胺摄取，增强细胞内主要抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的合成，改善 CD8 + T 细胞效应功能，抑制乳腺癌生长。
PDK1 抑制剂 BX - 320 可阻断肿瘤细胞中的 PDK1/Akt 信号，抑制 MDA - 468 乳腺癌细胞生长，诱导细胞凋亡。双香豆素作为 NQO1 和 PDK1 的抑制剂，可诱导癌细胞凋亡，降低癌细胞活力。
Mdivi - 1 作为 Drp1 和线粒体自噬的选择性抑制剂，可增加卵巢癌细胞对死亡受体配体的敏感性，为妇科肿瘤治疗提供了新方法。
4.2 LDH 在妇科癌症治疗中的机遇
