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肺癌严重威胁全球健康，非小细胞肺癌（NSCLC）占比超 85%。为明确肺癌亚型与脂质的因果关系，研究人员运用孟德尔随机化（MR）法和荟萃分析展开研究。结果发现多种磷脂酰胆碱（PC）与 NSCLC 亚型风险相关。该研究为肺癌诊疗提供新方向。
癌症，如同隐藏在黑暗中的恶魔，时刻威胁着人类的健康。在众多癌症中，肺癌堪称 “头号杀手”，不仅发病率高，致死率也居高不下。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要类型，占据了肺癌病例的 85% 以上，其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）又是 NSCLC 中最常见的组织学亚型，分别占比 50% 和 35%。近年来，越来越多的研究发现，脂质代谢紊乱与肿瘤的发展、转移密切相关，脂质似乎在癌症的发生、发展过程中扮演着重要角色，有可能成为癌症诊断和治疗的新型生物标志物靶点。然而，目前关于肺癌亚型与脂质之间潜在的因果关系仍不明确，不同研究在脂质生物标志物的认定上也存在较大差异，这就如同在黑暗中摸索，让科研人员难以找到明确的方向。
为了揭开脂质与肺癌亚型之间关系的神秘面纱，来自四川省眉山市仁寿县第二人民医院呼吸与危重症医学科和四川大学华西医院呼吸与危重症医学科的研究人员 Jiayu Wen 和 Jian-Qing He 开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为我们进一步了解肺癌的发病机制和治疗策略提供了新的线索。
研究人员采用孟德尔随机化（MR）方法和荟萃分析来探索脂质与 NSCLC 亚型之间的潜在因果联系。孟德尔随机化是利用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），依据孟德尔第二定律，在配子形成时遗传等位基因独立分离的原理，类似随机对照试验（RCT）中的随机分配处理，从而减少混杂因素的影响，确定暴露因素与结果之间的因果关系。在研究过程中，脂质数据来源于芬兰 7174 人的全基因组关联研究（GWAS）数据集，涵盖 179 种脂质；肺癌亚型数据则使用了 GWAS Catalog 中的肺鳞癌（LUSC，GCST004750）、肺腺癌（LUAD，GCST004744）数据作为主要分析组，并以整合肺癌研究（TRICL）数据集中的 LUSD（ieu - a - 984）和 LUAD（ieu - a - 989）作为验证集，且所有参与者均为欧洲血统。
在研究结果部分：
- 工具变量的选择：研究人员去除了与 NSCLC 亚型相关混杂变量的 SNPs，最终确定了 4707 个用于 179 种脂质的工具变量，这些工具变量的 F 统计量在 20.865 到 1945.604 之间，表明其具有较好的稳健性。
- 脂质对肺癌亚型风险的初步分析：运用逆方差加权（IVW）方法，在经过 Bonferroni 校正后，研究发现 5 种脂质与 LUSC 存在显著因果关联，8 种脂质与 LUAD 存在显著因果关联 。其中，磷脂酰胆碱（PC）（16:0_20:4）、PC（18:0_20:4）和 PC（18:1_20:4）水平升高会增加 LUSC 风险，而 PC（18:0_20:2）和 PC（18:0_18:3）则与 LUSC 风险降低相关；对于 LUAD，除 PC（16:0_20:2）与风险降低有关外，其余 7 种脂质，包括甾醇酯（CE）（27:1/20:4）、PC（18:0_20:4）等均与风险升高相关。通过多种方法进行敏感性分析后，排除了部分存在问题的脂质，进一步验证了结果的可靠性。
- 重复验证：研究人员利用 TRICL 数据集对初步分析中有显著差异且通过敏感性分析的脂质进行重新验证。结果显示，对于 LUSC，5 种脂质存在统计学差异，但 PC (18:1_20:4) 和 PC (18:0_18:3) 在 Bonferroni 校正后失去统计学意义；对于 LUAD，6 种脂质存在差异，PC（16:0_20:2）在 Bonferroni 校正后失去统计学意义。最终，经荟萃分析确定 PC（16:0_20:4）和 PC（18:0_20:4）会增加 LUSC 风险，PC（18:0_20:2）降低 LUSC 风险；PC（16:1_20:4）和 PC（18:0_20:4）会增加 LUAD 风险，且这些结果异质性低，可靠性高。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出 PC 在 NSCLC 的发展进程中可能起着关键作用。已有研究表明，磷脂代谢增强对癌细胞的快速生长和肿瘤细胞存活意义重大，PC 作为磷脂的主要亚类，在肿瘤发展中承担着物理屏障、信号分子和能量储存等重要功能。PC（18:0_20:4）会同时增加 LUSC 和 LUAD 的风险，可能与 LUAD 患者更高的氧化应激水平有关；而 PC（16:0_20:4）、PC（18:0_20:4）和 PC（18:0_20:2）对 LUSC 的不同影响，则源于它们不同的结构形式和链长变化对脂质性质和功能的改变。
这项研究首次利用 MR 分析全面探索了 179 种脂质与 NSCLC 之间的潜在因果关系，并通过荟萃分析增强了结果的可靠性。研究结果为理解脂质代谢与 NSCLC 发展之间的复杂相互作用提供了重要依据，有望为未来肺癌的治疗提供新的靶点，也为肺癌的早期识别和预防提供了潜在的生物标志物。不过，该研究也存在一定局限性，如数据集仅包含欧洲血统个体，限制了研究结果的普适性；脂质与肺癌亚型关联的具体生物学机制尚不明确；IVs 选择的 p 值阈值可能引入弱工具偏差等。但这并不影响其在肺癌研究领域的重要价值，后续研究可在更广泛的人群中开展，整合多组学和真实世界数据，进一步深入探究其中的奥秘。
