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为解决阿尔茨海默病（AD）和非 AD 痴呆诊断难题，研究人员探究血浆生物标志物（BBBMs）的诊断价值。结果显示，pTau181、ApoE4 等对 AD 诊断有意义，NfL 对 CBS-Aβ(–) 诊断可靠。该研究为痴呆诊断提供新思路。
在老龄化社会中，痴呆相关疾病的诊断成为了医学界的一大难题。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和皮质基底节综合征（corticobasal syndrome，CBS）等疾病不仅给患者及其家庭带来沉重负担，也对医疗资源造成了巨大压力。目前，脑脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）生物标志物和神经影像学检查在 AD 诊断方面虽有一定进展，但这些方法存在侵入性强、费用高昂、可及性差等问题，在日常临床实践中难以广泛应用。同时，现有的血液生物标志物大多针对 AD 病理，对于 CBS 等非 AD 痴呆的诊断价值有限。为了填补这些空白，来自德国慕尼黑大学医院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》上。
研究人员采用前瞻性队列研究方法，以 “Activity of Cerebral Networks, Amyloid, and Microglia Activity in Aging and Alzheimer’s Disease”（ActiGliA）研究为框架，招募了 AD 患者（n = 27）、Aβ 阴性 CBS 患者（CBS-Aβ(–)，n = 26）和年龄匹配的健康对照者（Healthy control，HC，n = 17）。参与者接受了全面的临床评估，包括 CSF 检查、标准化神经和精神评估、神经心理学测试以及脑成像等。研究的主要技术方法包括：使用 [18F] flutemetamol 进行正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）以检测淀粉样蛋白沉积；对 CSF 中的相关生物标志物进行免疫分析；采用 Cobas? e601/e411 模块 / 分析仪，基于 Elecsys 电化学发光免疫分析技术检测血浆生物标志物（BBBMs），如淀粉样蛋白 -β（Aβ）1-42/1-40 比值、磷酸化 tau181（pTau181）、载脂蛋白 E4（ApoE4）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）等；运用 TaqMan SNP 分析法对 ApoE4 ε4 进行基因分型；通过统计分析，如非参数检验、因子分析、贝叶斯回归、受试者工作特征曲线（ROC）分析等，探究生物标志物之间的关系、筛选最佳生物标志物组合及诊断临界值。
研究结果方面：
- 参与者招募与特征：最终分析纳入 77 名参与者，AD 患者多处于疾病早期，CBS-Aβ(–) 和 HC 组的淀粉样蛋白 PET 检查多为阴性。AD、CBS-Aβ(–) 和 HC 组在年龄、疾病持续时间和教育程度上无显著差异，但 HC 组的简易精神状态检查表（Mini Mental Status Examination，MMSE）评分显著高于 AD 和 CBS-Aβ(–) 组。
- 血液生物标志物水平：AD 组 pTau181 和 ApoE4 水平升高，Aβ1-42/1-40 比值降低；CBS-Aβ(–) 组 NfL 水平最高。GFAP 在各组间水平差异不显著，提示其可能并非疾病特异性生物标志物。
- 脑脊液标志物水平：与 CSF 生物标志物相比，血浆淀粉样蛋白比值的四分位间距窄、标准差小，组间重叠多，诊断效用受限。CSF 中的 Aβ1-42/1-40 比值、pTau181 和总 tau（tTau）在不同组间存在显著差异，而可溶性触发受体表达于髓样细胞 2（sTREM2）无明显差异。
- 因子分析：BBBMs 的因子分析识别出两个主要成分，分别与神经退行性和炎症过程、轴突变性或脂质代谢相关；CSF 生物标志物的因子分析也得到两个主要成分，反映了神经退行性和炎症过程以及淀粉样蛋白病理。
- 生物标志物相关性：血浆和 CSF 中的 pTau181 水平呈中度相关，血浆 GFAP 与 pTau181 强相关，CSF 中 Aβ1-42/1-40 比值与 pTau181、tTau 呈强负相关等，表明血浆生物标志物能在一定程度上反映中枢神经退行性过程。
- 诊断性能：在区分 AD 和 HC 时，pTau181、ApoE4 和 Aβ1-42/1-40 的组合模型诊断准确性最高；区分 AD 和 CBS-Aβ(–) 时，pTau181、ApoE4 和 NfL 的组合效果最佳；区分 HC 和 CBS-Aβ(–) 时，NfL 是最有效的生物标志物，但存在敏感性问题。
研究结论和讨论部分指出，pTau181 在区分 AD 和 HC 方面表现出色，是可靠的血浆替代标志物；Aβ1-42/1-40 比值虽与 HC 相关，但存在局限性；ApoE4 在 AD 诊断中具有独立价值，但受监管限制，其在临床实践中的应用有待进一步研究；NfL 是 CBS-Aβ(–) 最可靠的生物标志物，但需补充其他标志物以提高诊断准确性；GFAP 对组间区分贡献有限，可能更适用于反映一般神经退行性过程。该研究充分展示了 BBBMs 在 AD 和 CBS 诊断中的潜力，为未来痴呆诊断提供了新的方向。不过，研究存在样本量小、认知评估工具局限性等问题，未来还需在更大规模、更具代表性的队列中进行验证，以进一步完善诊断模型，提高其在不同临床环境中的可靠性和适用性。
