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这篇综述聚焦肾移植领域，对比了异种移植（xenotransplantation）和同种异体肾移植（allogeneic kidney transplantation）。介绍日本同种异体肾移植现状及供体短缺问题，阐述异种肾移植进展、免疫反应、免疫抑制疗法和感染风险差异，探讨其应用前景与挑战，为肾移植研究提供参考。
日本同种异体肾移植现状
慢性肾衰竭患者可选择血液透析、腹膜透析和肾移植等肾脏替代疗法。其中，肾移植是唯一能治愈慢性肾衰竭的方法。随着免疫抑制疗法和组织相容性检测技术的进步，肾移植效果显著提升。例如，据 ERA 登记处年度报告，透析患者 5 年生存率为 42.3%，而 deceased donor 肾移植受者为 86.6%，living donor 肾移植受者更是高达 94.4%，日本的情况也类似 。而且，肾移植受者的生活质量大幅改善，摆脱了透析带来的时间和饮食限制，年轻女性有了受孕可能，儿童的身心发展也不再受阻碍，从经济角度看还能降低医疗成本。
然而，日本肾移植面临严重的器官供体短缺问题。截至 2021 年底，日本有 349,700 名透析患者，但 2021 年肾移植手术仅有 1773 例，与美国每年约 25,000 例的移植数量形成鲜明对比，移植受者仅占透析总人口的 0.5%。因此，研究人员开始探索再生医学和生物工程器官生成领域，异种移植成为潜在解决方案。
异种肾移植现状
过去十年，借助 CRISPR-Cas9 等基因编辑技术，异种肾移植取得重大进展。Revivicor 成功培育出经过 10 基因编辑（10-GE）的猪。
2021 年 9 月，Montgomery 等人开展了一项开创性的异种移植手术，将敲除 α-1,3 - 半乳糖基转移酶（αGal）基因的猪肾移植到脑死亡患者体内，并移植了猪胸腺以减轻免疫排斥。手术中，移植肾在 54 小时内未出现排斥迹象，肌酐水平改善，但该研究存在局限，如参与免疫反应的不仅有 αGal 抗原，还有 Neu5Gc、Sda 等抗原，且未切除受者自身肾脏，难以确定尿液来源。
2022 年 1 月，Porrett 等人改进了实验，在移植猪肾前切除了脑死亡患者的自身肾脏，使用 Revivicor 的 10-GE 猪肾，这些猪肾除敲除 αGal、CMAH 和 β4GalNT2 基因外，还引入了补体调节蛋白和生长抑制剂。实验中，两只猪肾在 74 小时内未被排斥且成功产生尿液，但研究末期肾功能未明显改善，可能与患者术前血流动力学不稳定有关。
2024 年 3 月，世界上首例基因编辑猪肾成功移植到肾衰竭患者体内，尽管患者 7 周后去世，但这仍是异种肾移植领域的重大突破。这些研究表明，虽然异种肾移植面临挑战，但正逐渐成为临床可行的选择。
同种异体移植和异种移植免疫反应的差异
同种异体移植免疫反应主要由针对 ABO 血型抗原或供体特异性 HLA 抗原的抗体引发，可通过脱敏疗法应对 。而异种移植免疫反应更为强烈，主要源于异种碳水化合物抗原。尽管基因工程减少了这些抗原表达，但免疫系统对异种移植组织的反应仍强于同种异体移植。
在异种移植中，补体和凝血系统的差异带来挑战，不过通过将人类基因导入猪体内可部分解决。“先天免疫” 是异种移植的一大障碍，其中人类自然杀伤（NK）细胞对异种移植物反应强烈，因为人类 NK 细胞与供体主要组织相容性复合体（MHC）分子间抑制信号不足，导致 NK 细胞活化并破坏移植物。目前策略是阻断 NK 细胞活化和增强抑制受体信号，如抑制 CD2 和 NKG2D 受体，在异种移植物上表达人类白细胞抗原（HLA） Ib 类分子。此外，人类巨噬细胞可直接吞噬猪细胞，猪 CD47 与人类信号调节蛋白 α（SIRPα）的不相容在巨噬细胞介导的排斥中起关键作用，将人类 CD47 导入猪细胞可保护其免受巨噬细胞攻击。中性粒细胞也参与异种移植排斥，猪主动脉内皮细胞可激活人类中性粒细胞引发炎症反应，但相关研究尚处于起步阶段。
在获得性免疫方面，异种移植会引发 CD4 阳性 T 细胞强烈反应，这些 T 细胞主要识别猪白细胞抗原（SLA） I 类和 II 类分子，通过 Fas-Fas 配体（FasL）途径攻击猪细胞，诱导细胞凋亡。研究发现，联合移植猪胸腺可促进免疫细胞在胸腺内的教育，诱导免疫耐受 。此外，抑制 CD40/CD154 共刺激通路对异种移植免疫抑制至关重要，但抗 CD154 抗体因存在血小板激活导致血栓栓塞并发症风险，其临床应用受限。
同种异体和异种肾移植免疫抑制疗法的差异
同种异体肾移植的免疫抑制疗法通常采用多药联合方案以减少副作用，如大阪大学医院使用他克莫司（一种钙调神经磷酸酶抑制剂）缓释制剂、霉酚酸酯（一种抗代谢药物）、类固醇、巴利昔单抗（一种抗 CD25 单克隆抗体）和依维莫司（一种 mTOR 抑制剂），并早期停用类固醇 。在 ABO 血型不相容或供体特异性抗 HLA 抗体阳性的肾移植中，会采用脱敏疗法，包括高剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗（一种抗 CD20 单克隆抗体）和抗体清除疗法 。针对不同类型的排斥反应，还有相应的治疗手段。
而异种肾移植的免疫抑制疗法因人体临床试验有限，目前尚未明确。2022 年 1 月的一个案例中，对一名严重心力衰竭患者进行异种移植时，使用利妥昔单抗和抗胸腺细胞球蛋白耗竭 B 细胞和 T 细胞，用 C1 酯酶抑制剂阻断补体激活，使用人源化抗 CD40 单克隆抗体（KPL-404）阻断 CD40/CD154 共刺激通路，维持免疫抑制方案包括霉酚酸酯、KPL-404 和类固醇 。近年来的一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，长期使用 KPL-404 可能有效。此外，B-1b 细胞在异种移植免疫反应中具有独特作用，它能产生针对异种碳水化合物抗原的天然抗体，且对钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）耐药，给异种移植带来挑战。同时，IVIG 在异种移植排斥治疗中的应用也存在争议，其作用机制在异种移植物环境中尚不明确。
同种异体移植和异种移植感染风险的差异
同种异体肾移植的主要感染风险来自巨细胞病毒（CMV）、爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）和 BK 病毒。CMV 可导致免疫功能低下的肾移植受者出现严重并发症，如肠炎和视网膜炎；EBV 可能引发移植后淋巴增殖性疾病；BK 病毒激活会导致 BK 肾病，损害肾移植功能 。
异种移植的主要感染风险集中在猪内源性逆转录病毒（PERVs）和猪巨细胞病毒（PCMV）。不过，基因编辑技术已成功从猪基因组中消除 PERVs，降低了其传播风险，但仍需持续监测 。PCMV 会显著降低异种移植器官的存活率，在狒狒模型研究中，感染 PCMV 的猪器官存活时间明显缩短，在人类心脏异种移植受者中也发现了 PCMV，凸显其对移植物存活的潜在影响。2018 年第 3 届 WHO 异种移植临床试验监管要求世界大会强调，需要建立全球监测和应对机制，以及国际实验室网络来检测和监控病原体，以保障公众健康。
结论
同种异体移植已成为可行的长期治疗方案，免疫抑制方案和组织相容性检测的进步提高了患者生存率和生活质量。但在日本，器官供体短缺问题严重，需要探索替代方案。异种肾移植借助基因编辑技术展现出潜力，但面临免疫和感染方面的挑战，包括对异种抗原的免疫反应、先天免疫细胞问题以及 PCMV 等猪特异性病原体风险。要实现临床应用，需制定强大的免疫抑制策略、进行全球感染监测和国际实验室合作。尽管日本面临诸多挑战，但随着未来相关系统和基础设施的发展，异种移植有望成为可行且广泛应用的治疗选择。
