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肝癌严重威胁全球健康，诊疗挑战重重。研究人员聚焦 RGS14 在肝癌中的作用，经多组学分析、细胞和动物实验发现，RGS14 高表达促肝癌进展，且激活 cAMP/PKA/CREB 通路。该成果为肝癌诊疗提供新方向。
肝癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，如同隐藏在暗处的 “杀手”。它在癌症发病率排行榜上位列第六，同时也是癌症相关死亡的第三大主因，其中肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）占原发性肝癌（Primary Liver Cancer，PLC）病例的 75 - 80%，大多与病毒性肝炎相关。尽管医学在不断进步，但 HCC 的诊疗仍面临诸多困境。很多患者确诊时已处于疾病晚期，错过了最佳治疗时机；化疗耐药现象普遍存在，使得治疗效果大打折扣；而且肿瘤极易复发和转移，严重影响患者的长期生存。这背后的关键原因在于，HCC 进展和转移的分子机制尚未完全明晰，就像在黑暗中摸索，缺乏明确的方向，导致有效的治疗方案难以开发。因此，寻找新的诊疗靶点迫在眉睫。
在此背景下，大连医科大学附属第二医院的研究人员勇敢地迎接挑战，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于 G 蛋白信号调节蛋白 14（Regulator of G protein signaling 14，RGS14），试图揭开它在 HCC 中的神秘面纱。研究发现，RGS14 在 HCC 组织中高表达，并且与患者不良的临床结局紧密相关。进一步研究证实，RGS14 能够促进 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，还能推动上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）进程。从机制层面来看，RGS14 是通过调节细胞内的环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，激活下游的蛋白激酶 A（Protein Kinase A，PKA）/cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element - binding protein，CREB）信号通路，从而驱动 HCC 的进展。这一发现意义非凡，它不仅为 HCC 的预后判断提供了新的生物标志物，还为开发针对 HCC 的靶向治疗策略开辟了新的方向。该研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》杂志上，为肝癌研究领域注入了新的活力。
研究人员为了开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 88 例 HCC 患者的配对肿瘤和癌旁组织样本，以及 3 对门静脉肿瘤血栓（Portal Vein Tumor Thrombus，PVTT）和 HCC 样本。利用 4D - FastDIA 蛋白质组学技术，分析差异表达蛋白；通过 RNA 测序探索潜在的下游信号通路；构建稳定过表达和敲低 RGS14 的细胞模型，进行细胞活力、克隆形成、Transwell、伤口愈合等实验；建立皮下异种移植小鼠模型评估肿瘤增殖情况；运用免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术检测蛋白表达。
下面来看具体的研究结果：
- RGS14 在 HCC 中高表达：通过 4D - FastDIA 蛋白质组学分析 3 对 HCC 和 PVTT 样本，发现 RGS14 是差异表达蛋白之一。进一步分析公共数据库、Western blotting 和免疫组化结果均显示，RGS14 在 HCC 组织中的 mRNA 和蛋白表达水平显著升高。
- RGS14 高表达与临床特征及不良预后相关：对 88 对 HCC 组织芯片进行免疫组化染色，分析 RGS14 表达与临床参数的关系，发现其与 TNM 分期显著相关。生存分析表明，高表达 RGS14 的患者总生存期（Overall Survival，OS）明显缩短。多因素分析显示，RGS14 水平是 HCC 患者 OS 的独立预测因子。
- RGS14 促进 HCC 细胞体外生长：基于 HCC 细胞系中 RGS14 的表达情况，构建稳定过表达和敲低模型。CCK - 8 和集落形成实验表明，RGS14 过表达促进细胞增殖，敲低则抑制增殖。
- RGS14 促进 HCC 细胞迁移和侵袭：伤口愈合和 Transwell 实验显示，RGS14 过表达增强 HCC 细胞迁移和侵袭能力，敲低则抑制。同时，RGS14 还影响 EMT 相关蛋白表达，促进 EMT 进程。
- RGS14 激活 HCC 中的 cAMP/PKA/CREB 信号通路：对 RGS14 敲低和对照的 MHCC97H 细胞进行转录组测序，KEGG 和 Reactome 富集分析发现 RGS14 影响多条信号通路，其中 cAMP 信号通路备受关注。实验证实，RGS14 过表达升高 cAMP 水平，激活 PKA/CREB 信号通路；敲低则降低 cAMP 水平，抑制该通路。添加 cAMP 抑制剂或激动剂能逆转 RGS14 对 HCC 细胞增殖、迁移、侵袭和 EMT 的影响。
- 敲低 RGS14 抑制体内肿瘤生长：利用体内异种移植模型，给 BALB/c 裸鼠皮下注射 RGS14 敲低或对照的 MHCC97H 细胞。结果显示，RGS14 敲低显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤重量和体积，同时减少间质标记物 N - cadherin、增殖标记物 Ki - 67 和磷酸化 CREB（p - CREB）的表达。
研究结论和讨论部分指出，RGS14 在 HCC 组织中高表达，且是 HCC 患者预后的独立预测指标，可用于预测 HCC 患者的预后。功能实验表明，RGS14 能促进 HCC 细胞的多种恶性表型，敲低 RGS14 则削弱这些表型，提示靶向 RGS14 可能抑制 HCC 的恶性进展。cAMP 在细胞中作用多样，在 HCC 中既可能促进也可能抑制肿瘤发展，而本研究明确 RGS14 通过调节 cAMP 水平激活 PKA/CREB 通路促进 HCC 进展。不过，RGS14 在 HCC 中调节 cAMP 水平的具体机制，如是否通过招募 Giα1/3 抵消其对 cAMP 的抑制作用，仍有待进一步研究。总体而言，该研究揭示了 RGS14 在 HCC 中的重要作用，为 HCC 的诊疗提供了新的潜在靶点和理论依据，推动了肝癌研究领域的发展，有望为未来 HCC 的治疗带来新的突破 。
