KRAS-G12C与CDKN2A缺失型非小细胞肺癌脑转移的联合靶向治疗：阿达格拉西布与阿贝马西利协同增效的临床前研究

本研究针对KRAS-G12C突变合并CDKN2A/B纯合缺失的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移(BM)患者，探索了脑穿透性KRAS-G12C抑制剂阿达格拉西布(adagrasib)与CDK4/6抑制剂阿贝马西利(abemaciclib)的联合治疗策略。通过体外实验和原位移植瘤模型，证实该组合在耐药型SW1573模型中显著延长生存期，并揭示药物间代谢相互作用。研究为克服靶向治疗耐药提供了新思路，发表于《Acta Neuropathologica Communications》。

　　

论文解读

背景与挑战
非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约40%会发生脑转移(BM)，其中KRAS突变占比高达31%，尤以KRAS-G12C亚型常见。尽管KRAS-G12C抑制剂阿达格拉西布(adagrasib)已显示颅内活性，但伴随CDKN2A/B纯合缺失的基因组特征可能导致治疗耐药。CDKN2A缺失通过激活CDK4/6-Rb通路促进肿瘤增殖，而血脑屏障(BBB)穿透性药物选择有限，亟需探索联合治疗策略。

研究设计与方法
由美国麻省总医院和Mirati Therapeutics团队主导的研究，选取KRAS-G12C/CDKN2A缺失的SW1573(耐药型)和H2122(半敏感型)细胞构建原位脑转移模型。通过以下关键技术：

1. 体外协同性分析(Combenefit软件评估)
2. 信号通路检测(Western blot分析p-ERK/p-Rb)
3. 原位移植瘤模型(颅内注射荧光标记细胞)
4. 药代动力学研究(LC/MS-MS检测脑内药物浓度)
5. 免疫组化(评估Ki67/C-Cas3等标志物)

主要发现

1. 体外协同效应
   在SW1573(IC₅₀>4μM)和H2122(IC₅₀<30 nM)细胞中，联合治疗均显示协同效应。Western blot证实阿达格拉西布抑制p-ERK，阿贝马西利阻断p-Rb，且后者在SW1573中意外抑制p-ERK，提示通路交叉调控。

2. 生存获益差异
   在SW1573模型中，仅联合治疗显著延长生存期(中位生存延长40%，p<0.05)，而单药无效；H2122模型则显示阿达格拉西布单药与联合疗效相当。值得注意的是，约15%动物出现脊髓转移，提示模型异质性影响疗效评估。

3. 脑穿透与药物互作
   药代动力学显示两药均能穿透BBB(脑/血浆浓度比达0.2)，但阿贝马西利在联合组血浆/脑浓度提升2-4倍，可能与P-糖蛋白(p-gp)抑制相关。

4. 药效学验证
   免疫组化证实联合治疗显著降低SW1573肿瘤的Ki67指数(下降60%)并增加凋亡标志物C-Cas3，与生存获益一致。

结论与意义
该研究首次证实：

1. 对于KRAS-G12C/CDKN2A缺失型BM，联合靶向KRAS和CDK4/6可克服单药耐药
2. 药物相互作用可能增强阿贝马西利脑内暴露，但需警惕毒性(10%体重下降)
3. 为正在开展的临床试验(NCT05178888)提供了机制支持

局限性在于仅评估两种细胞模型，且CDKN2A缺失对CDK4/6抑制剂敏感性的直接影响仍需验证。研究为精准治疗BM提供了"双靶点阻断"新范式，未来需优化给药方案以平衡疗效与安全性。