孕期昼夜节律紊乱通过肠道菌群失调加剧母婴脑部炎症的机制研究

本研究针对孕期不当进食时间对母婴健康的潜在危害，通过建立大鼠模型，揭示了母体在非活跃期进食会通过破坏肠道菌群平衡、增加炎症水平，进而影响母婴脑部健康的机制。研究人员发现，这种进食模式会导致肠道屏障功能受损、脂多糖（LPS）易位，并通过Toll样受体4（TLR4）激活炎症通路，最终引发母体焦虑样行为和胎儿脑发育异常。该研究为孕期营养干预提供了重要理论依据，发表于《Journal of Neuroinflammation》。

　　

研究背景
现代生活方式中，昼夜节律紊乱已成为普遍现象，尤其是孕期女性因工作或习俗（如斋月禁食）常出现进食时间异常。既往研究表明，这种紊乱可能增加代谢异常和神经精神疾病风险，但孕期特定时段进食对母婴脑健康的影响机制尚不明确。哈尔滨医科大学团队注意到，尽管动物研究中限制进食时间多关注能量摄入减少的影响，但单纯时间因素的作用被忽视。更关键的是，肠道菌群和生物钟基因的互作可能成为解释这一现象的关键——它们既是环境信号的接收者，又是代谢调控的执行者。

研究方法
研究采用10周龄SD大鼠模型，分为正常进食组（ND）和非活跃期进食组（IF），通过3周训练确保两组能量摄入无差异。妊娠后评估母体焦虑行为（旷场实验和高架十字迷宫），检测血清炎症因子（ELISA）、肠道屏障功能（RT-PCR测紧密连接蛋白）、菌群组成（16S rRNA测序）及胎盘-胎儿脑轴指标。关键技术创新点在于同步分析母婴多器官（海马、肠道、胎盘、胎脑）的炎症通路和昼夜节律基因表达，并通过时间序列采样（每6小时）揭示基因振荡模式。

研究结果

1. 非活跃期进食降低胎儿体重并诱发母体焦虑
尽管两组母鼠体重增长无差异，IF组胎儿体重、胎盘重量及雌性胎脑重量显著降低。行为学显示IF组母鼠中央区停留时间减少48%（p=0.008），血清促炎因子TNF-α、IL-6分别升高55%和57%，而抗氧化能力（T-AOC）下降57%。海马区炎症基因NLRP3和iNOS表达上调近2倍，与焦虑指标强相关（|r|>0.6）。

2. 肠道菌群失调驱动LPS泄漏
IF组肠道屏障受损，回肠闭合蛋白ZO-1表达降低54%。菌群分析显示Akkermansia（抗炎菌）减少而Dubosiella（促炎菌）增加，且LPS生物合成通路富集。这导致IF组盲肠LPS升高58%，血清LPS增加125%，并激活海马TLR4（2.34倍）。

3. 外周生物钟基因紊乱
IF组回肠核心时钟基因Bmal1和Per2表达下降50%以上，而炎症调控基因Rorα上调2.68倍。时间序列显示Cry1基因节律性消失，与肠道屏障指标呈正相关（r=0.72）。

4. 胎盘-胎脑炎症级联反应
IF组胎盘迷路区面积减少，LPS水平升高75%。雌性胎脑炎症反应更显著，TLR4表达达9.5倍（p=0.0003），且与母体Akkermansia丰度负相关（r=-0.81）。

结论与意义
该研究首次阐明孕期进食时间紊乱通过"肠道菌群-生物钟-LPS-TLR4"轴损害母婴脑健康的完整机制。发现即使能量摄入正常，单纯昼夜节律失调即可导致：①母体肠道Akkermansia耗竭引发代谢性内毒素血症；②外周时钟基因（如Cry1）去同步化加重肠漏；③性别差异性影响雌性胎脑发育。这为临床指导孕期膳食 timing 提供重要依据，并提示Akkermansia或可作为干预靶点。未来需探索菌群移植或时钟基因调控对子代神经发育的长期影响。