电子束FLASH全脑照射诱导肠道菌群独特变化及其神经保护机制研究

为解决传统全脑放疗(WBRT)导致的神经认知功能损伤问题，中国科学院近代物理研究所团队开展了一项创新性研究，比较了常规剂量率(2 Gy/s)与超高剂量率电子束FLASH(230 Gy/s)全脑照射对小鼠肠道菌群及神经保护作用的差异。研究发现，eFLASH不仅显著减轻海马区神经元损伤和胶质增生，长期保护认知功能，还能特异性富集Lachnospiraceae等益生菌群，这些菌群与神经元再生基因(如Reg3b)呈正相关，与抑制性突触相关基因(如Npas4)呈负相关。该研究首次揭示了FLASH放疗通过"肠-脑轴"发挥辐射保护作用的新机制，为临床减少放疗副作用提供了新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，全脑放疗(WBRT)是多发性脑转移瘤的重要治疗手段，但传统放疗(2 Gy/s)常导致不可逆的神经认知损伤，严重影响患者生活质量。近年来，超高剂量率FLASH放疗(≥40 Gy/s)因其独特的"FLASH效应"——能在保持抗肿瘤效果的同时显著降低正常组织毒性，成为放射肿瘤学领域最具突破性的研究方向。然而，这种保护效应的生物学机制仍不明确。与此同时，"肠-脑轴"理论的兴起揭示了肠道微生物与中枢神经系统间存在复杂的双向交流，但关于放疗特别是FLASH照射如何通过这一通路发挥作用的研究尚属空白。

中国科学院近代物理研究所联合多家机构的研究团队在《Molecular Medicine》发表重要成果，首次系统研究了电子束FLASH(eFLASH)全脑照射对肠道菌群的调控作用及其神经保护机制。研究人员采用9 MeV电子加速器，对C57BL/6小鼠进行单次10 Gy全脑照射（常规组2 Gy/s vs FLASH组230 Gy/s），通过行为学测试、脑组织病理分析、转录组测序和16S rRNA微生物测序等关键技术，揭示了eFLASH通过重塑肠道菌群减轻神经毒性的新机制。

FLASH照射减轻放射性急性脑损伤
HE染色显示常规照射组小鼠海马区和颞叶出现明显神经元变性（红色箭头标记）和胶质细胞增生，而FLASH组损伤显著减轻。免疫荧光定量证实，FLASH组神经元标志物NeuN荧光强度显著高于常规组（p<0.05），而小胶质细胞标记物Iba1的表达则更低。行为学测试中，FLASH组小鼠在新物体识别(NOR)测试中的识别率(RR)较常规组提高约40%，开场实验(OF)显示其运动距离增加2倍，证实FLASH能有效缓解急性期神经损伤。

长期认知功能保护效应
长达10周的追踪研究发现，虽然常规组小鼠运动功能在后期恢复，但认知缺陷持续存在。第3周强迫游泳试验(FST)中，常规组不动时间比FLASH组长3倍；Morris水迷宫(MWM)测试显示，FLASH组空间学习能力与对照组无差异，而常规组找到平台的潜伏期延长50%。第10周Y迷宫测试进一步证实，FLASH组交替正确率(85%)显著高于常规组(60%)，表明其对工作记忆的保护作用具有长期性。

消化系统相关基因上调
转录组分析发现，FLASH组特异性上调了胰腺分泌、脂肪消化吸收等通路基因（如胰蛋白酶PRSS2）。基因集富集分析(GSEA)显示，常规组显著激活补体级联通路(NES=1.4636)，而FLASH组更多调控代谢相关通路，提示其可能通过代谢重编程发挥保护作用。

肠道菌群特异性改变
α多样性分析表明，常规组Chao1指数较FLASH组降低30%（p<0.05）。LEfSe分析揭示FLASH组显著富集毛螺菌目(Lachnospirales)，其代表菌科Lachnospiraceae相对丰度增加2.5倍——该菌已知能产生神经保护性短链脂肪酸(SCFAs)。功能预测显示这些菌群与脂肪酸代谢通路（如长链酰基辅酶A合成酶）显著相关。

肠-脑轴机制解析
通过多组学关联分析发现，FLASH组增加的Ruminococcaceae等益生菌与神经元再生基因Reg3b（r=0.62,p<0.05）呈正相关，与抑制性突触基因Npas4（r=-0.58,p<0.05）呈负相关。这些菌群可能通过代谢产物穿越血脑屏障(BBB)，调控神经可塑性。

该研究开创性地证实eFLASH放疗能通过重塑肠道菌群组成（特别是增加SCFAs产生菌）减轻神经毒性，为FLASH效应的机制研究提供了全新视角。临床转化方面，针对Lachnospiraceae等益生菌的干预可能成为增强放疗保护效应的新策略。未来研究需进一步解析微生物代谢物（如丁酸）如何通过迷走神经或免疫途径影响神经修复，这将为开发"放疗-菌群"联合治疗方案奠定理论基础。