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伊维菌素（IVM）作为抗寄生虫药，在治疗热带疾病及抑制 RNA 病毒方面有潜力，但因其疏水性导致生物利用度低等问题。研究人员开发脂质体包裹 IVM 的制剂，发现脂质体可增强 IVM 细胞摄取、降低细胞毒性，为提升 IVM 疗效提供新策略。
在医学的广阔领域中，寄生虫病和病毒感染一直是困扰人类健康的难题。伊维菌素（Ivermectin，IVM）作为一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗寄生虫药物，在治疗盘尾丝虫病、蠕虫病和疥疮等热带疾病方面发挥着重要作用，同时在抑制如 SARS-CoV-2 等 RNA 病毒上也展现出一定潜力。然而，IVM 却有着 “致命短板”—— 它高度疏水，几乎不溶于水，这一特性导致其生物利用度差，治疗效果大打折扣。而且，高剂量使用 IVM 还可能引发不良反应，尤其是神经毒性，这使得在临床应用中难以达到有效治疗剂量的同时又保证安全性。为了解决这些棘手问题，来自塞尔丘克大学药学院、安卡拉大学健康科学研究生院、京都大学药学研究生院等机构的研究人员，踏上了探索之旅，他们致力于开发新型药物递送系统，旨在提升 IVM 的疗效。相关研究成果发表在《AAPS PharmSciTech》上，为该领域带来了新的曙光。
在本次研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是乙醇注射法，用于制备 IVM - 脂质体，该方法操作简单、安全性高且重复性好；动态光散射（DLS）技术，用来测定脂质体的粒径、多分散指数（PDI）和 zeta 电位；超滤法结合高效液相色谱（HPLC）用于量化 IVM 的包封率；透析袋扩散法评估 IVM 从脂质体中的体外释放情况；透射电子显微镜（TEM）观察纳米颗粒的形态；WST - 8 法检测细胞毒性；液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）分析 IVM 含量 ，以此来准确探究 IVM - 脂质体的各项性能。
脂质体包裹伊维菌素的制备与表征
研究人员通过乙醇注射法，使用大豆磷脂酰胆碱（SPC）、二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、胆固醇（Ch）和磷酸二乙酯（DCP），以两种不同摩尔比（1.85:1:0.15 和 7:2:1）成功制备了 IVM - 脂质体。利用 DLS 和 TEM 等技术对脂质体进行表征发现，脂质体粒径分布较窄，呈球形，表面相对粗糙。不同磷脂酰胆碱（PC）摩尔比会影响脂质体粒径，PC 摩尔比为 1.85 的脂质体平均粒径小于摩尔比为 7 的脂质体。胆固醇在其中起到稳定作用，适量的胆固醇有助于形成较小的脂质体。同时，IVM 的加入会使脂质体粒径增大、zeta 电位改变，这可能影响脂质体的稳定性和释放特性 。
伊维菌素及脂质体包裹伊维菌素的细胞毒性测定
研究人员采用 WST - 8 法测定细胞毒性，结果显示，游离 IVM 的半数最大细胞毒性浓度（CC50）为 10.32 μM，意味着在此浓度下，半数细胞会受到药物影响。而脂质体包裹的 IVM 制剂 CC50值显著更高，超过 110.2 μM。这表明脂质体包裹能大幅降低 IVM 的细胞毒性。其原因在于游离 IVM 会直接与细胞膜相互作用，快速被细胞摄取，导致细胞内药物浓度迅速升高，激活 AMPK/mTOR 信号通路，破坏细胞内稳态，引发细胞自噬、应激甚至死亡。而脂质体作为保护载体，可控制药物释放，使细胞内 IVM 浓度维持在较低水平，减少急性细胞毒性 。
游离伊维菌素和脂质体包裹伊维菌素的细胞摄取情况
在细胞摄取实验中，研究人员将 Vero E6 细胞分别与游离 IVM 和 IVM - 脂质体孵育，结果令人惊喜：游离 IVM 的细胞摄取率仅为 2%，而 IVM - 脂质体的摄取率高达 66%。这充分证明脂质体包裹能显著增强 IVM 的细胞摄取。在不同的 IVM - 脂质体制剂中，#DOPC1.85 - Ch1 - IVM3 制剂的细胞摄取率最高，这表明脂质组成和膜流动性在调节药物递送效率方面起着关键作用。细胞摄取差异可能源于不同脂质体的细胞摄取途径不同，而非表面密度、粒径分布、包封率和稳定性的差异 。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：脂质体包裹 IVM 可显著增强其在 Vero E6 细胞中的细胞摄取和内化，同时降低细胞毒性。脂质体作为药物载体，通过控制药物释放，避免了细胞内药物浓度的急剧上升，防止细胞快速激活细胞毒性自噬途径，保护细胞免受游离 IVM 的即时毒性影响。这一研究成果意义重大，为优化脂质体药物递送系统提供了重要依据，为后续进一步探索如 PEG 化等表面修饰技术，以及开发配体靶向和免疫脂质体等先进脂质体制剂奠定了基础，有望实现更精准的靶向药物递送，提高治疗效果，减少副作用，为寄生虫病和病毒感染等疾病的治疗带来新的希望 。
