GPR182通过调控CXCL12-CXCR4轴抑制血管新生：肝癌抗血管治疗新靶点

本研究针对抗血管生成疗法在肝癌等富血管肿瘤中疗效不均的问题，揭示了内皮细胞特异性GPCR（G蛋白偶联受体）GPR182通过竞争性结合CXCL12、抑制CXCR4信号通路的全新调控机制。团队利用斑马鱼模型和HUVEC实验证实，GPR182缺失导致血管异常增生，而CXCR4抑制剂AMD3100可逆转该表型，为靶向GPR182-CXCL12-CXCR4轴的抗血管治疗提供了理论依据。

　　

研究背景与科学问题
肿瘤血管新生是癌症进展的关键环节，但现有靶向VEGF的抗血管疗法在肝癌等富血管肿瘤中疗效有限。G蛋白偶联受体GPR182在血管内皮细胞特异性表达，其表达缺失与肿瘤血管过度生成相关，但具体机制尚未阐明。这一科学空白阻碍了新型抗血管治疗策略的开发。

南通大学研究人员在《Angiogenesis》发表的研究中，通过多物种模型揭示了GPR182作为CXCL12的"诱饵受体"（decoy receptor）调控血管新生的分子机制。研究发现，GPR182通过内化降解CXCL12抑制CXCR4信号通路，其表达缺失导致血管异常增生，而靶向CXCR4可逆转这一表型。

关键技术方法
研究整合了斑马鱼基因敲降（Morpholino）、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）功能实验、TCGA数据库分析、免疫组化（IHC）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、活细胞GPCR信号动态监测（cAMP/Ca²⁺/RhoA/ERK生物传感器）和荧光共振能量转移（FRET）等技术。临床样本来自南通大学附属医院98例肝癌患者队列。

主要研究结果

GPR182在肝癌中低表达且与预后相关
• TCGA数据分析显示GPR182在肝癌组织表达显著低于癌旁组织，高表达患者生存期更长
• 斑马鱼肝癌模型（Tg(fabp10a:tetON;tre:eGFP-kras^v12)）中gpr182表达随肿瘤进展逐渐降低

GPR182特异性富集于血管内皮细胞
• 人/小鼠/斑马鱼scRNA-seq证实GPR182在内皮细胞（EC）高表达
• 免疫荧光显示肝癌组织中GPR182与CD31（内皮标记物）表达呈负相关

Gpr182缺失促进血管异常增生
• 斑马鱼gpr182敲降导致体节间血管（ISV）过度分支和吻合
• HUVEC中GPR182敲除增强细胞迁移、增殖和血管形成能力

分子机制：GPR182作为CXCL12的诱饵受体
• RNA-seq发现gpr182缺失上调cxcr4a表达
• 活细胞成像证实GPR182不激活G蛋白下游信号（cAMP/RhoA/ERK/Ca²⁺）
• FRET实验排除GPR182-CXCR4异源二聚化，但发现GPR182介导CXCL12内化

CXCR4抑制逆转血管异常
• AMD3100（CXCR4抑制剂）纠正gpr182敲降斑马鱼的血管增生表型
• AMD3100治疗显著改善斑马鱼肝癌模型的血管紊乱和生存率

研究意义与展望
该研究首次阐明GPR182通过非经典GPCR机制调控CXCL12-CXCR4生物利用度，为理解血管新生提供了新视角。临床意义在于：

1. 解释抗VEGF疗法耐药性：CXCR4信号可能是VEGF非依赖的血管生成替代通路
2. 提出联合靶向策略：GPR182激动剂与CXCR4抑制剂联用或可增强抗血管疗效
3. 拓展GPCR功能认知：GPR182代表新型"诱饵受体"调控模式

研究局限性包括GPR182在肝血窦内皮细胞（LSEC）毛细管化中的作用尚未明确，且大型哺乳动物模型有待建立。未来研究可探索GPR182在肿瘤血管正常化（vessel normalization）中的应用潜力。