代谢综合征诱导的Ossabaw小型猪保留射血分数心力衰竭新模型的建立及其临床转化意义

本研究针对HFpEF（保留射血分数心力衰竭）缺乏临床相关动物模型的难题，通过高热量"西方饮食"联合DOCA（脱氧皮质酮乙酸酯）在易患代谢综合征的Ossabaw小型猪中成功构建了首个兼具多器官并发症、运动耐力下降等人类HFpEF典型特征的动物模型。该模型重现了肥胖、高血压、胰岛素抵抗等代谢综合征特征，同时表现出左室舒张功能障碍、肺高压及心肌纤维化等病理改变，为探索MetS（代谢综合征）驱动型HFpEF的病理机制及治疗策略提供了理想平台。

　　

在心血管医学领域，心力衰竭保留射血分数（HFpEF）已成为日益严峻的公共卫生挑战。全球约3200万患者深受其害，占所有心衰病例的一半，其五年死亡率高达50-75%，与肺癌相当。然而令人沮丧的是，过去40年来针对HFpEF的治疗进展缓慢，现有疗法如利尿剂和SGLT2抑制剂效果有限。造成这一困境的关键原因在于缺乏能够模拟人类HFpEF复杂病理特征的动物模型——特别是由代谢综合征（MetS）驱动的亚型，这类患者占HFpEF总数的60-70%，常伴有肥胖、胰岛素抵抗等多系统异常。

来自美国路易斯维尔大学分子心脏病学研究所（Institute of Molecular Cardiology, University of Louisville）的Xian-Liang Tang团队创新性地选择具有MetS遗传倾向的Ossabaw小型猪，通过高热量、高果糖、高脂肪的"西方饮食"联合DOCA处理，历时6个月成功构建出首个全面模拟人类MetS-HFpEF的大型动物模型。该研究发表在心血管基础研究领域的权威期刊《Basic Research in Cardiology》上，为解决这一转化医学难题提供了突破性工具。

研究采用的关键技术方法包括：1）代谢评估：静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）检测胰岛素敏感性，血脂谱分析；2）心脏功能评估：超声心动图监测左室质量、E/e'比等舒张功能指标，右心导管测量肺毛细血管楔压（PCWP）；3）运动功能测试：标准化跑步机试验评估运动耐力；4）组织病理学分析：Masson染色定量心肌/肝脏纤维化，WGA染色测量心肌细胞横截面积。

代谢综合征的诱导与表征

研究团队给10头Ossabaw小型猪喂食含42.9%脂肪、2%胆固醇的高热量饮食，并皮下植入DOCA缓释剂。6个月后，这些猪的体重增加58%，收缩压和舒张压分别升高51%和67%，血清胆固醇水平飙升至基线8倍，IVGTT显示明显的胰岛素抵抗和糖耐量受损。肝脏功能检查发现AST、GGT等酶学指标显著升高，伴随白蛋白下降，提示代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发生。这些变化在常规饮食喂养的对照组中均未出现，证实成功诱导了全面MetS表型。

心脏结构与功能变化

超声心动图显示模型猪出现进行性左室向心性肥厚（室间隔和左室后壁厚度增加）、左房扩大，但左室射血分数（LVEF）保持正常。多普勒超声检测到早期（E）和晚期（A）二尖瓣血流速度均增加，E/e'比值从基线显著升高，提示舒张功能恶化。右心导管证实中心静脉压、肺动脉收缩压和PCWP明显增高，这些血流动力学改变与人类HFpEF高度一致。

运动耐力与病理改变

模型猪在跑步机测试中表现突出：仅22%能完成10分钟快走测试，平均运动时间缩短37%，7头猪出现运动心率下降的变时功能不全现象——这正是人类HFpEF的典型临床特征。病理检查显示模型猪心肌胶原含量达4.6%（对照组1.3%），心肌细胞横截面积中位数增加48%，肝脏呈现明显的小叶间纤维化，完美再现了人类疾病的组织学特征。

结论与意义

该研究建立的Ossabaw猪模型首次在大型动物中同时具备以下特征：（1）完整MetS表型（肥胖、高血压、胰岛素抵抗等）；（2）血流动力学证据（PCWP升高、E/e'比增加）；（3）典型临床症状（运动耐力下降）；（4）多器官损伤（心、肝纤维化）。相较于既往模型，其独特优势在于：①采用具有MetS遗传背景的猪种，更接近人类疾病自然进程；②首次在大型动物中实现运动不耐受这一关键临床终点的量化评估；③重现了常被忽视的肝脏并发症。

这一高度仿真的临床前模型将极大促进HFpEF领域三方面突破：首先，为阐明MetS如何通过"多器官对话"导致心功能损害提供机制研究平台；其次，为测试新型药物（如靶向心肌纤维化或代谢紊乱的制剂）提供可靠疗效评估系统；最后，其大型动物特性特别适合心血管器械（如左房减压装置）的临床前验证。正如研究者强调，该模型有望打破HFpEF治疗研发长期停滞的僵局，为这个"心血管医学最大未满足需求"带来转机。