乳腺浸润性小叶癌中高肿瘤突变负荷的临床特征及其治疗策略意义

本研究针对乳腺浸润性小叶癌(ILC)与导管癌(IDC)的肿瘤突变负荷(TMB)差异展开深入分析。研究人员通过日本癌症基因组数据库(C-CAT)对2768例患者数据进行分析，首次揭示ILC患者TMB-H(≥10 mut/Mb)比例显著高于IDC(18.2% vs 10.1%)，尤其在ER+/HER2-亚型和转移灶样本中更为突出。该发现为免疫检查点抑制剂(ICI)在ILC精准治疗中的应用提供了重要依据。

　　

乳腺浸润性小叶癌作为乳腺癌第二常见的亚型，长期以来在治疗策略上往往被简单归类处理。尽管其生物学特性与常见的导管癌存在显著差异，但临床实践中两种亚型患者通常接受相似的化疗、内分泌或靶向治疗方案。随着免疫治疗时代的到来，肿瘤突变负荷(TMB)作为预测免疫检查点抑制剂疗效的关键生物标志物备受关注，然而关于不同乳腺癌亚型TMB特征的系统研究仍属空白。特别是在日本人群中，ILC的基因组特征及其临床意义更缺乏大规模数据支持。

日本国立癌症研究中心和名古屋大学医院的研究团队利用日本癌症基因组数据库(C-CAT)的2768例样本，首次系统比较了ILC与IDC的TMB差异。研究发现ILC患者不仅中位TMB值(4.00 mut/Mb)略高于IDC(3.90 mut/Mb)，更重要的是TMB-H比例显著更高(18.2% vs 10.1%)。这一发现在ER⁺/HER2^-亚型中尤为突出，且与样本采集部位和年龄显著相关。该成果为乳腺癌精准免疫治疗提供了新的亚型特异性依据，相关论文发表在《Breast Cancer》杂志。

研究采用日本国家医保覆盖的两种基因组检测面板(OncoGuide NCC Oncopanel和FoundationOne CDx)数据，通过多因素logistic回归分析评估TMB-H相关因素。研究队列包括170例ILC和2598例IDC患者，收集了年龄、分子分型、样本来源(原发灶/转移灶)、BRCA1/2突变状态等临床病理特征。

研究结果显示：

1. 总体TMB分布：ILC组中位TMB为4.00 mut/Mb(四分位距2.00-7.14)，IDC组为3.90 mut/Mb(2.00-6.00)，使用NOP检测时差异更显著(8.95 vs 3.90 mut/Mb)。

2. TMB-H比例差异：ILC组TMB-H比例显著高于IDC(18.2% vs 10.1%)，尤其在ER⁺/HER2^-亚型中差异最大(20.3% vs 11.2%)。值得注意的是，TMB≥20 mut/Mb的极端高值病例在ILC中占比达7.6%，远高于IDC的2.5%。

3. 影响因素分析：转移灶样本的TMB-H比例显著高于原发灶(14.5% vs 7.0%)；50岁以上患者TMB-H比例更高(12.6% vs 7.2%)。多因素分析证实ILC病理类型、转移灶样本和年龄>50岁是TMB-H的独立预测因素。

4. BRCA状态影响：在BRCA1/2阴性患者中，ILC的TMB-H比例显著更高(21.3% vs 9.2%)，而BRCA阳性患者中未见此差异。

5. 治疗影响：既往内分泌治疗与TNBC亚型TMB-H比例升高相关，但整体上治疗史不影响TMB-H分布。

讨论部分指出，ILC特有的PIK3CA突变谱可能通过APOBEC相关突变机制导致TMB升高。研究首次证实日本人群中ILC具有独特的TMB特征，为临床实践带来重要启示：对于标准治疗失败的ILC患者，特别是ER⁺/HER2^-亚型、转移灶或高龄患者，应考虑TMB检测以评估免疫治疗获益可能性。但作者也强调，高TMB并不等同于"热肿瘤"，其免疫微环境特征仍需进一步研究。

该研究的临床意义在于：首次在亚洲人群中系统比较乳腺癌两大亚型的TMB差异；为ILC这一特殊亚型的精准治疗开辟了新思路；支持在临床实践中对特定特征的ILC患者进行TMB检测。未来需要更多前瞻性研究验证ICI在TMB-H型ILC中的实际疗效，并探索其与其他生物标志物(如PD-L1)的联合预测价值。