嗅黏膜外胚间充质干细胞上清液与鞣花酸协同改善慢性多发性硬化模型脱髓鞘及胶质细胞表型调控的研究

本研究针对多发性硬化(MS)慢性脱髓鞘难题，通过联合嗅黏膜外胚间充质干细胞(EMSC)上清液与鞣花酸(EA)干预，发现其可显著上调神经营养因子TGF-β/BDNF表达，抑制A1型星形胶质细胞(C3/GBP2+)和M1型小胶质细胞(iNOS+/TNF-α+)，促进少突胶质细胞(Olig2+)再生与髓鞘修复。该成果为MS的联合治疗策略提供了新思路。

　　

多发性硬化(MS)如同神经系统中的"电路绝缘层破损"，全球约280万患者饱受其苦。这种自身免疫性疾病会引发髓鞘脱失、轴突损伤，目前临床药物仅能延缓病程却无法实现髓鞘再生。更棘手的是，激活的A1型星形胶质细胞和M1型小胶质细胞会分泌IL-6、TNF-α等"炎症风暴"，形成阻碍修复的毒性微环境。面对这一困境，Saveh医科大学的研究团队独辟蹊径，将源自嗅黏膜的EMSC上清液（富含BDNF等营养因子）与天然抗氧化剂鞣花酸联用，在cuprizone诱导的慢性脱髓鞘模型中取得了突破性进展，相关成果发表于《Cellular and Molecular Neurobiology》。

研究采用12周0.2% cuprizone饲料建立慢性MS小鼠模型，通过侧脑室注射EMSC上清液（3μL）联合腹腔注射EA（80 mg/kg）干预两周。运用LFB染色评估髓鞘完整性，免疫荧光标记GFAP⁺星形胶质细胞、Iba-1⁺小胶质细胞和Olig2⁺少突胶质细胞，qRT-PCR检测TGF-β/BDNF等基因表达，Rotarod测试行为学改善。

神经营养因子表达显著提升
qRT-PCR显示EMSC+EA组TGF-β和BDNF基因表达较CPZ组上调3.2倍（P<0.001），证实干细胞分泌组能持续提供神经营养支持。

胶质细胞表型成功转换
免疫荧光显示：

• 星形胶质细胞：CPZ组GFAP⁺细胞增加215%（P<0.001），而EMSC+EA组使A1标志物C3/GBP2表达降低62%
• 小胶质细胞：Iba-1⁺细胞在联合治疗组减少57%，M1相关iNOS和IL-6 mRNA水平下降4.8倍

髓鞘再生与功能恢复
LFB染色显示EMSC+EA组髓鞘覆盖率较CPZ组提升3倍，Rotarod测试中动物平衡时间延长2.3倍（P<0.05），Olig2⁺细胞数量增加80%，证实再髓鞘化与运动功能改善同步。

这项研究首次揭示EMSC分泌组与EA的协同机制：前者通过TGF-β/BDNF促进少突胶质前体细胞分化，后者抑制ROS减轻炎症损伤。特别值得注意的是，联合干预使"双M"（Microglia M1和Astrocyte A1）向神经保护表型转化，破解了慢性MS中胶质瘢痕形成的恶性循环。该策略规避了直接细胞移植的存活难题，上清液冻存后仍保持活性，更具临床转化潜力，为开发"营养因子递送+抗氧化"的新型鸡尾酒疗法奠定基础。