FTO下调介导的m6A修饰促进肝细胞癌侵袭的机制研究及其临床意义

本研究针对肝细胞癌(HCC)中m6A修饰异常与预后的关联展开探索，揭示了FTO基因下调通过增强m6A甲基化水平促进HCC侵袭转移的分子机制。研究人员通过323例临床样本分析证实高m6A水平与不良预后显著相关，并发现FTO通过负调控VEGFA表达抑制肿瘤血管生成。该研究为HCC靶向治疗提供了新策略，发表于《Cell》。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症死因，其发生发展与代谢异常密切相关。近年来，RNA表观遗传修饰N⁶-甲基腺苷(m⁶A)在肿瘤中的作用备受关注，但m⁶A修饰如何影响HCC进展仍不清楚。尤其值得注意的是，肥胖相关基因FTO作为关键m⁶A去甲基酶，其在HCC中的调控机制尚未阐明。

复旦大学附属中山医院肝癌研究所团队开展了这项突破性研究。研究人员首先对323例HCC患者组织进行m⁶A免疫组化分析，发现57.3%病例存在m⁶A高表达，且与较差的总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)显著相关。通过120对HCC组织检测，发现FTO在癌组织中显著下调，且与高转移潜能细胞系呈负相关。

研究采用多种关键技术：临床队列分析(323例IHC+120例qRT-PCR)、FTO基因修饰细胞模型构建、转录组测序(RNA-Seq)、蛋白质芯片检测，以及裸鼠原位移植模型等。

主要研究发现：

1. 异常m⁶A修饰与HCC预后差相关：m⁶A高表达组5年OS率仅42.1%，显著低于低表达组(60.1%)。多因素分析显示m⁶A是独立预后因素(HR=1.462)。

2. FTO缺失导致m⁶A修饰异常：高转移细胞系(HCCLM3)中FTO表达量仅为低转移系(HepG2)的30%。免疫组化显示FTO与m⁶A水平呈显著负相关。

3. FTO过表达抑制HCC进展：FTO过表达使MHCC97H细胞迁移能力下降56%，裸鼠原位模型肿瘤体积缩小80.6%(2259 vs 438.9 mm³)，肺转移率从100%降至33.3%。

4. FTO通过VEGFA调控血管生成：RNA-Seq发现FTO过表达下调300个基因，其中VEGFA变化最显著。蛋白芯片证实FTO与VEGFA表达呈负相关，回复实验验证VEGFA是FTO的关键效应分子。

结论指出，FTO通过去甲基化作用负调控VEGFA表达，进而抑制HCC血管生成和转移。该研究不仅阐明了m⁶A-FTO-VEGFA轴在HCC中的核心作用，还为临床预后评估提供了新标志物，并为靶向m⁶A修饰的HCC治疗策略奠定理论基础。特别值得注意的是，FTO表达水平可能成为抗VEGF靶向治疗疗效的预测指标，这对改善晚期HCC患者治疗选择具有重要临床价值。