综述：肠道菌群通过内质网应激-自噬-细胞死亡信号轴调节肠道炎症

这篇综述系统阐述了肠道菌群（Gut microbiota）通过调控内质网应激（ER stress）、自噬（Autophagy）和细胞死亡（Cell death）信号通路影响肠道炎症的分子机制，为炎症性肠病（IBD）的治疗提供了新的理论框架。文章重点探讨了未折叠蛋白反应（UPR）三条分支（IRE1α、PERK、ATF6）与自噬的交互作用，以及菌群-内质网应激轴和菌群-自噬轴在IBD中的关键作用。

　　

内质网应激与未折叠蛋白反应的关系

内质网（ER）是细胞内最大的膜性细胞器，负责蛋白质折叠、修饰和钙稳态维持。当温度波动、pH失衡或氧化应激等因素导致错误折叠蛋白积累时，会触发未折叠蛋白反应（UPR）。这一过程通过三个跨膜传感器——肌醇需求酶1α（IRE1α）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）和活化转录因子6（ATF6）协同调控。IRE1α通过剪切X盒结合蛋白1（Xbp1）mRNA激活适应性转录程序；PERK通过磷酸化真核起始因子2α（eIF2α）抑制全局蛋白翻译；ATF6则转运至高尔基体被剪切后调控分子伴侣表达。持续的内质网应激会引发细胞死亡，成为炎症性肠病（IBD）的重要病理基础。

内质网应激介导的肠道自噬与细胞死亡

内质网应激通过多重机制调控细胞命运：

1. 自噬激活：IRE1α-TRAF2复合物通过JNK信号促进Beclin1释放，PERK-eIF2α-ATF4通路上调Atg12/Atg5表达，而ATF6通过死亡相关蛋白激酶（DAPK）磷酸化Beclin1，共同启动自噬体形成。
2. 细胞凋亡：CHOP蛋白抑制PPARγ并激活ERO1α- caspase3通路，同时钙离子释放激活钙调蛋白激酶II，导致线粒体途径凋亡。
3. 铁死亡与焦亡：PERK-ATF4-CHOP轴下调GPX4和SLC7A11表达，促进脂质过氧化；IRE1α则通过NLRP3炎症小体激活Gasdermin D（GSDMD），介导IL-1β释放。
4. 细胞衰老：内质网还原应激导致Ero1α亚硝基化，通过GADD45α诱导细胞周期停滞。

内质网应激介导肠道炎症

IBD患者肠上皮中异常激活的UPR通路与NF-κB和AP-1信号形成交叉对话：

• IRE1α-Xbp1轴：Xbp1缺失导致潘氏细胞功能障碍，通过TRAF2激活IKK复合物，驱动TNF-α和IL-8分泌。
• PERK通路：eIF2α磷酸化减少IκBα翻译，QRICH1蛋白增强促炎因子mRNA稳定性。
• ATF6调控：p38 MAPK抑制ATF6转录活性，而酰基辅酶A合成酶1（ACSL1）异常激活会加剧结肠炎。

自噬调控肠道炎症

自噬相关基因（如ATG16L1^T300A、LRRK2、NOD2）突变与IBD易感性密切相关。自噬缺陷导致：

1. 潘氏细胞颗粒异常，抗菌肽分泌减少；
2. 受损线粒体积累，NLRP3炎症小体过度激活；
3. 肠上皮细胞对TNF-α敏感性增加。维生素D和雷帕霉素通过恢复自噬流减轻肠道损伤。

肠道菌群与炎症的三角关系

1. 菌群-内质网应激轴：空肠弯曲菌VacA毒素激活PERK-CHOP通路，而益生菌如乳酸杆菌（Lactobacillus johnsonii）下调CHOP表达。
2. 菌群-自噬轴：ATG16L1缺陷小鼠肠道中瘤胃球菌（Ruminococcaceae）丰度降低，粪菌移植（FMT）通过AMPK-mTOR通路恢复自噬。
3. 代谢调控：菌群源性短链脂肪酸（SCFAs）通过GPR43受体抑制ER stress，而硫化氢则破坏丁酸盐代谢。

靶向治疗策略

1. 植物提取物：紫檀芪（Pterostilbene）下调GRP78和CHOP，促进LC3II转化；小檗碱（BBR）抑制caspase-12凋亡通路。
2. 氨基酸干预：L-谷氨酰胺通过CaMKK2-AMPK增强紧密连接；甘氨酸阻断ATF6α-CHOP信号。
3. 益生菌疗法：乳酸杆菌LS31通过NOD1/2-RIP2通路抑制NF-κB，同时加速自噬体降解。

该领域未来需深入探索菌群代谢物（如吲哚衍生物）对ER stress的特异性调控，以及基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）在ATG16L1突变修复中的应用潜力。