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这篇综述聚焦高免疫球蛋白 E 综合征（HIES）在儿科患者中的皮肤表现。详细阐述了其多种皮肤症状，如新生儿皮疹、黏膜皮肤念珠菌病等，分析了相关病因、诊断难点，并介绍治疗方案，为临床准确诊断和有效管理提供重要参考。
引言
高免疫球蛋白 E 综合征（Hyper-immunoglobulin E syndrome，HIES），曾称 Job 综合征，是一种罕见的原发性免疫缺陷病，发病率低于百万分之一。它累及细胞和体液免疫系统，患者有免疫和非免疫相关特征。免疫方面，常见湿疹样皮炎、反复皮肤及呼吸道感染、黏膜皮肤念珠菌病和血清 IgE 水平升高等；非免疫特征包括高腭弓、乳牙滞留等骨骼异常，青春期还会出现特殊面容。
HIES 诊断困难，因其临床表现与慢性肉芽肿病、HIV 感染等疾病有重叠。尽管常伴有高发病率和死亡率，但医疗进步、监测和患者依从性改善了预后。不过，患者仍面临恶性肿瘤（如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等）和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）风险，还可能出现血管异常。皮肤表现常是 HIES 的早期症状，对其深入了解有助于准确诊断和治疗，本文将围绕儿科患者 HIES 的皮肤表现展开综述。
方法
本综述以 PubMed 为主要数据库进行文献检索。检索词包括 “paediatric”“pediatric”“child*”“hyper IgE syndrome”“HIES” 等相关基因名，以及 “dermato*”“cutaneous”“skin” 等与皮肤相关词汇，并使用布尔运算符组合检索。仅纳入英文文献，检索截至 2023 年 2 月 1 日。筛选出的文献经仔细阅读，提取关于儿科患者 HIES 皮肤表现的相关信息进行综合叙述。
高免疫球蛋白 E 综合征的基因变异
HIES 可由 IL6R、IL6ST、ZNF341 等多种基因的致病性变异引起，遗传方式包括常染色体显性（AD）和常染色体隐性（AR）。
AD-HIES 由 STAT3 基因突变导致，该基因位于 17 号染色体。突变使 STAT3 蛋白功能受损，影响免疫细胞功能和免疫监视。患者常出现湿疹样皮疹、皮肤脓肿、反复鼻窦肺部感染和黏膜皮肤念珠菌病等症状，患非霍奇金淋巴瘤（NHL）风险也增加 。目前已发现 140 多种 STAT3 变异体。STAT3 参与细胞因子或生长因子引发的信号通路，其复杂性增加了理解 HIES 发病机制的难度。
AR-HIES 相关基因较多，如 IL6ST 基因变异影响 IL-6 细胞因子家族功能，在 AR-HIES 和 AD-HIES 发病中起重要作用 。ZNF341 基因双等位基因功能缺失变异也与 AR-HIES 相关，它作为转录因子调节 STAT3 表达。当无法进行基因检测时，AR ZNF341 缺乏症与 AD STAT3 缺乏症临床症状相似，但前者自然杀伤（NK）细胞计数减少且有炎症迹象。DOCK8 基因位于 9 号染色体，其突变导致的 DOCK8 缺乏症是一种联合免疫缺陷，与严重皮肤病毒感染（如疣、传染性软疣）和恶性肿瘤风险增加有关 。区分 AR-HIES 和 AD-HIES 很重要，因其预后和治疗不同。
一般临床特征
HIES 患者常见症状为反复皮肤脓肿和肺炎。还常出现颅面和牙齿异常，如前额突出、鼻翼间距增宽等，多数 8 岁以上患者有乳牙滞留现象。骨骼方面，易出现异常骨折、关节过度伸展等问题。神经系统表现有脊髓空洞症和后颅窝蛛网膜囊肿；心血管方面，可能出现高血压伴左心室肥厚、缺氧性脑出血坏死等。此外，患者也可能存在过敏、哮喘和皮肤症状，这些多样的症状增加了诊断难度。
儿科人群的皮肤表现
新生儿皮疹
多数 HIES 患者新生儿期出现皮疹，通常在出生后第一个月内开始，约 67% 的患者在 2 个月前出现丘疹和脓疱，71% 在出生后 2 周内出现。皮疹组织学检查显示嗜酸性海绵状皮炎、嗜酸性毛囊炎和血管周围皮炎，有大量嗜酸性粒细胞浸润。
HIES 新生儿皮疹易与新生儿痤疮混淆，两者皮疹起始部位相似，但 HIES 皮疹会逐渐蔓延至整个上身，且部分患者皮疹可发展为湿疹，病程较长。而新生儿痤疮通常局限于面部和头皮。此外，HIES 皮疹还需与婴儿嗜酸性脓疱性毛囊炎、短暂性脓疱性黑变病、新生儿毒性红斑等鉴别。婴儿嗜酸性脓疱性毛囊炎发病年龄通常在 5 - 10 个月；短暂性脓疱性黑变病的脓疱更浅、更软，会形成红斑性斑疹后消失；新生儿毒性红斑一般在出生后 2 天内出现，5 天内消退，可能有轻微复发。多数 HIES 患者皮疹表现为丘疹脓疱性皮疹和湿疹性皮炎，约 65% 符合特应性皮炎标准，但 HIES 患者通常无过敏性疾病家族史。
黏膜皮肤念珠菌病
念珠菌常寄生于人体皮肤和黏膜，多数人在一生中会有念珠菌定植。当皮肤或黏膜屏障受损、微生物群落失衡或免疫系统缺陷时，易发生严重念珠菌感染。约 60% 的 HIES 患者患有慢性黏膜皮肤念珠菌病，表现为皮肤、指甲、口腔、食管和生殖道等部位的反复真菌感染，可通过口服和外用抗真菌药物有效控制。HIES 患者 Th17 细胞产生显著减少，与 CARD9 和 DECTIN1 基因突变有关，可能导致反复黏膜皮肤念珠菌感染。
银屑病
银屑病在儿科 HIES 患者中不常见。其与 HIES 的关联虽罕见，但银屑病的自身免疫性质可能使其在免疫缺陷患者中出现。HIES 病变部位免疫微环境紊乱，Th1/Th2 细胞因子失衡，可能促使银屑病样病变发展，反复感染也可能是诱因之一。目前有两例相关病例报道，一例 17 岁男孩表现为严重持续性红皮病，皮肤活检符合银屑病特征；另一例 16 岁伊朗男孩膝盖和肘部出现白色鳞屑丘疹，经活检确诊为银屑病。对两者关系还需进一步研究。
脓肿
冷脓肿是 HIES 诊断的重要线索，常被误诊为囊肿或良性肿瘤，由金黄色葡萄球菌引起，虽无典型炎症表现，但可能体积较大。由于早期使用抗生素和预防性抗葡萄球菌抗生素，HIES 患者冷脓肿发生率有所下降。HIES 患者急性期反应减弱，如感染时 C 反应蛋白血清水平降低，可能与 IL-6 信号缺陷有关，但其确切分子机制尚未完全明确。反复皮肤脓肿患者应考虑 HIES 的可能。
皮肤镰刀菌病
镰刀菌广泛存在，健康人感染风险低，感染多局限于角膜、指甲和皮肤等部位。但严重中性粒细胞减少、使用皮质类固醇或接受造血干细胞移植的患者，皮肤小病变也可能引发全身感染，导致坏死性皮肤病变和真菌血症，死亡率高。有一种罕见的原发性侵袭性皮肤镰刀菌病，在携带 STAT3 显性负性（DN）突变的患者中出现，主要影响四肢，局限于皮肤和皮下组织。研究发现 STAT3 在皮肤重塑和维持平衡中起重要作用，STAT3 DN 突变患者 IL-17 表达受损，Th17 细胞分化减少，皮肤微生物群失衡，易发生上皮感染。患者临床表现和治疗反应各异，需采用多种治疗方法。
类似特应性皮炎的病变
特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是常见的慢性炎症性皮肤病，由遗传、免疫和环境因素共同作用引起，导致皮肤屏障受损。AD 症状包括瘙痒、皮肤干燥和湿疹样病变，病变分布随年龄变化。
HIES 患者皮肤表现常类似 AD，都有高血清 IgE 水平和嗜酸性粒细胞增多。但两者也有区别，HIES 皮疹多位于面部和伸侧，AD 通常在屈侧；AD 常与食物过敏、哮喘等过敏疾病相关，HIES 则较少见；HIES 患者易发生深部脓肿和黏膜皮肤念珠菌病，AD 多为浅表葡萄球菌感染；HIES 皮疹通常在出生后 1 个月内出现，AD 一般在 2 - 4 个月后出现。此外，HIES 患者还可能有面部皮肤粗糙、增厚等表现，原因可能与皮肤重塑受损有关。
鳞状细胞癌
鳞状细胞癌起源于表皮或鳞状黏膜上皮的角质形成细胞，是恶性肿瘤，若不治疗会转移。慢性刺激、感染和免疫抑制是其发病风险因素。免疫监视可预防癌症，免疫抑制个体（包括 HIES 患者）患鳞状细胞癌风险更高。儿科头颈部癌少见，若慢性溃疡生长异常应警惕恶变。HIES 患者，尤其是 DOCK8 缺陷亚型，患乳头瘤病毒诱导的鳞状细胞癌和淋巴瘤风险增加。鳞状细胞癌在 HIES 患者中的临床表现多样，治疗方法包括手术切除、放疗、化疗等，需综合考虑多种因素选择。有病例显示，17 岁 HIES 患者因外耳道鳞状细胞癌确诊，凸显了对 HIES 患者综合管理和定期随访的重要性。
未来方向
在皮肤病学领域，HIES 的诊断面临挑战，其皮肤表现多样且易与常见疾病混淆。基因和免疫检测虽有助于诊断，但无创早期诊断仍困难。目前缺乏标准化指南、培训和经济支持，限制了先进诊断技术的应用。区分 HIES 与其他儿科皮肤病也很关键，遇到罕见或治疗抵抗的皮肤病，尤其是表现异常时，应考虑 HIES 可能。对于不典型 AD 病程的儿童，需评估是否存在原发性免疫缺陷病，可进行血常规、血清免疫球蛋白检测等综合检查，必要时转诊至临床免疫学家。
结论
了解 HIES 的皮肤表现对准确诊断和有效治疗至关重要。本综述介绍了 HIES 这一罕见原发性免疫缺陷病在儿科患者中的皮肤表现，强调了识别这些特征对诊断和管理的重要性，为医护人员提供了指导。早期诊断和治疗可减少 HIES 相关发病率，多学科协作对患者的最佳护理必不可少。儿科人群的皮肤表现可为多种疾病诊断和管理提供线索，对 HIES 相关皮肤表现的进一步研究，将有助于明确发病机制和制定更有效的治疗方案。
