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为解决右丙亚胺（dexrazoxane）预防阿霉素（doxorubicin）心脏毒性时最佳剂量和时间未知的问题，研究人员开展 “PHOENIX 研究”。结果显示右丙亚胺能快速持续降低外周血单个核细胞（PBMCs）中拓扑异构酶 2b（Top2b）水平，这为后续临床试验设计提供依据。
在癌症治疗的战场上，阿霉素作为一种强大的 “武器”，在对抗多种癌症方面发挥着重要作用，尤其是对儿童白血病等。然而，它却有个让人头疼的 “副作用”—— 心脏毒性。许多接受阿霉素治疗的患者，在抗癌的同时，心脏却不堪重负，出现诸如充血性心力衰竭等问题。据研究，充血性心力衰竭的发生和阿霉素的总给药剂量密切相关。早期，人们尝试用 N - 乙酰半胱氨酸来预防阿霉素诱导的心脏毒性，可惜在接受高剂量阿霉素（大于 500mg/m2）治疗的肉瘤患者中并没有成功。
这时，右丙亚胺出现了。它在动物实验中展现出预防慢性阿霉素心脏毒性的潜力，临床研究也证实其能有效预防阿霉素诱导的心脏毒性。右丙亚胺水解后的产物 ADR - 925 结构类似强铁螯合剂 EDTA，起初人们认为它是通过铁螯合发挥心脏保护作用。但后续研究发现，ADR - 925 在保护新生儿心室心肌细胞和兔心脏免受阿霉素心脏毒性方面并无效果，反而是通过抑制拓扑异构酶 2b（Top2b）发挥作用。
阿霉素能杀死癌细胞，靠的是靶向拓扑异构酶 2α（Top2a），它在增殖组织中高表达，而在成年心肌细胞中几乎检测不到。与之不同，Top2b 存在于成年心肌细胞中。阿霉素对 Top2a 和 Top2b 都有毒性作用，其中 Top2b 很可能是阿霉素诱导心脏毒性的关键因素。因为删除成年心肌细胞中的 Top2b 基因，能阻止阿霉素诱导的 DNA 双链断裂、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）生成。
虽然右丙亚胺在预防心脏毒性上有一定效果，但它对 Top2a 的抑制作用可能会影响阿霉素的抗癌效果。在一些临床试验中，右丙亚胺就降低了阿霉素治疗乳腺癌的疗效，这使得美国食品药品监督管理局（FDA）限制了它在乳腺癌患者中的使用。目前，阿霉素诱导的心脏毒性通常通过超声心动图或核成像评估左心室功能来检测，但更敏感的方法如心脏活检，能在更低阿霉素剂量时发现亚临床心脏毒性。这也使得右丙亚胺在乳腺癌患者中的临床应用受到很大限制。
为了找到更有效的治疗方案，来自美国阿肯色大学医学科学中心（University of Arkansas for Medical Sciences）等机构的研究人员开展了 “预防阿霉素诱导心力衰竭的右丙亚胺早期给药研究（PHOENIX 研究）”。该研究成果发表在《Cardio - Oncology》杂志上。
研究人员采用了以下关键技术方法：招募了 25 名 18 - 65 岁的健康女性志愿者，将她们分为 5 组，分别静脉输注 100mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2 和 500mg/m2 的右丙亚胺。在输注后的多个时间点采集血液样本，包括 0 - 12 小时每小时采集，以及 24 小时和 48 小时采集。通过分离外周血单个核细胞（PBMCs），提取核蛋白，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）技术检测 Top2a 和 Top2b 的表达水平，以 Lamin B1 作为对照，并用线性混合效应模型评估 5 个剂量组之间的差异。
研究结果如下：
- 右丙亚胺对 Top2b 表达的影响：右丙亚胺输注后，PBMCs 中的 Top2b 表达迅速且持续降低，这种降低可持续长达 12 小时。统计分析显示，5 个剂量组之间 Top2b 水平存在显著差异（p = 0.0002）。亚组分析发现，100mg/m2 和 500mg/m2 组之间差异显著（p = 0.005）。这表明右丙亚胺降低 Top2b 水平的程度与剂量有关。
- Top2b 表达的恢复情况：输注右丙亚胺 24 小时后，100 - 300mg/m2 剂量组的 Top2b 表达开始向基线恢复，而 400 - 500mg/m2 组仍处于抑制状态。到 48 小时，100 - 400mg/m2 剂量组中大部分参与者的 Top2b 表达恢复到基线水平，但有 6 名参与者的表达高于基线两倍；500mg/m2 剂量组的所有参与者 Top2b 水平仍受抑制。
- 对 Top2a 表达的影响：与 Top2b 不同，右丙亚胺输注后，Top2a 的表达在各个时间点都相对稳定，即使在 500mg/m2 的高剂量下也未受影响。
- 安全性评估：7 名参与者在输注右丙亚胺和多次采血一周后出现血红蛋白水平低于 12g/dL 的情况，但一周后复查恢复正常。所有参与者的白细胞和血小板计数在输注一周后都在正常范围内，未发现骨髓抑制现象。在 500mg/m2 剂量组中，有一名参与者在输注第一小时出现咳嗽，另一名出现小腿和膝盖肿胀伴呼吸困难，但经检查排除了深静脉血栓和肺栓塞，症状未经治疗自行缓解。
研究结论和讨论部分指出，本研究明确了右丙亚胺诱导 Top2b 降解的时间过程和剂量 - 反应关系。右丙亚胺能在输注后 1 小时内显著降低 Top2b 表达，高剂量（400mg/m2 或 500mg/m2）下这种降低更持续且恢复更慢，而低剂量（低于 400mg/m2）下不良反应较少。这为后续临床试验设计提供了重要依据，有助于在预防阿霉素诱导的心脏毒性的同时，尽量减少对阿霉素抗癌效果的影响。在临床应用中，提前给予右丙亚胺相对于阿霉素给药时间，可以创造一个关键的临床窗口，在保留阿霉素通过 Top2a 杀死癌细胞能力的同时，预防 Top2b 介导的心脏毒性。然而，该研究也存在一定局限性，如在人体研究中只能用 PBMCs 作为替代组织评估 Top2b 降解，且研究对象为成年女性，其结果可能不适用于儿科癌症患者。后续还需要进一步的临床研究，通过监测有无右丙亚胺保护下阿霉素治疗前后的心脏功能，来验证这种降解策略的有效性。
